La barrera hematoencefálica (BHE) és un gran obstacle en l’arribada dels fàrmacs al cervell. Les teràpies basades en proteïnes i àcids nucleics ofereixen un gran potencial pel tractament de malalties neurològiques com l’epilèpsia, les malalties neurodegeneratives o els tumors cerebrals. Tanmateix, aquestes teràpies no aconsegueixen arribar al seu objectiu, el cervell, en quantitats suficients, a causa de la baixa permeabilitat de la BHE.
La Dra. Maria C. Lucana va defensar la seva tesi doctoral, on ha desenvolupat nous pèptids bicíclics per transportar de manera eficaç bio i nanoteràpies a través de models cel·lulars de barrera hematoencefàlica
En el Laboratori de Bioteràpies del grup ChemSynBio d’IQS, els seus investigadors estudien diferents vies d’accedir al cervell travessant la barrera BHE. Entre altres aproximacions, busquen nous pèptids que aprofitin les portes d’entrada natural del cervell per a facilitar l’accés a noves teràpies, dissenyant nous sistemes de lliurament de fàrmacs al cervell.
Aquest ha estat l’objectiu central de la tesi doctoral que la Dra. Maria Celia Lucana ha realitzat a IQS, sota la direcció del Dr. Benjamí Oller Salvia, dins del grup ChemSynBio, amb el títol Desenvolupament de pèptids bicíclics per al transport de bio i nanoteràpies travessant l’endoteli cerebral. La tesi de la Dra. Lucana s’ha dividit en dos objectius: el primer ha estat el desenvolupament d’uns sistemes bicíclics, anomenats BrainBikes, capaços de millorar el transport de diverses càrregues a través de models cel·lulars de BHE. La segona part es va centrar a verificar la seva funcionalitat utilitzant sistemes d’administració de gens nanomètrics.
Nous pèptids bicíclics – BrainBikes
En la seva tesi, la Dra. Lucana ha desenvolupat una nova família pèptids bicíclics, batejats com a BrainBikes, que tenen resistència a les proteases i són capaços de transportar diversos fàrmacs a través de la BHE.
A partir d’un pèptid lineal dirigit al receptor de la transferrina TfR1, es van generar diferents sistemes bicíclics. Entre aquests, l’anomenat BrainBike-4 va mostrar un ordre de magnitud més elevat en afinitat pel receptor de la TfR1, comparat amb el pèptid lineal. La seva funció com a transportador cerebral es va validar amb un model cel·lular humà de BHE, prèvia conjugació amb una proteïna model i amb un fragment variable d’anticòs de cadena única (scFv), produït dins del grup ChemSynBio.
BrainBike-4 ha resultat entre 2 i 3 vegades més eficient en el transport respecte a altres pèptids resistents a proteases analitzats en el mateix model de BHE.
La Dra. Lucana també va estudiar l’aplicació d’aquests nous pèptids bicíclics en sistemes de lliurament basats en nanopartícules recobertes amb poli(β-amino esters) modificats amb oligopèptids – OM-pBAEs –, desenvolupats pel grup de recerca GEMAT d’IQS. Partint dels OM-pBAEs, es va crear una formulació simplificada amb un únic oligopèptid heteromèric, al qual es va afegir un pèptid zwitteriònic. Per desenvolupar un sistema d’administració condicionalment actiu, en el polímer zwitteriònic també es va implementar un mecanisme de resposta a la llum.
Per tal d’augmentar la selectivitat del sistema per cèl·lules canceroses, es van explorar dos lligands: un nanoanticòs anti-EGFR i elnou BrainBike-4, mostrant aquest darrer bona capacitat de transfecció en cèl·lules que expressen TfR1 i, a més, va permetre incrementar el transport de la nanoteràpia a través d’un model humà de BHE.
Amb aquesta recerca, la Dra. Lucana ha demostrat el potencial dels peptidomimètics bicíclics com a transportadors cerebrals i introdueix nous enfocaments per al transport selectiu de bio i nanoteràpies, avançant en el desenvolupament de sistemes d’administració dirigits i en la medicina de precisió.
Part d’aquesta recerca es va dur a terme en col·laboració amb el Dr. Roland Hellinger, del (Àustria), gràcies a un ajut de The European Peptide Society (EPS).
Publicacions relacionades
Maria C Lucana et al., Protease-Resistant Peptides for Targeting and Intracellular Delivery of Therapeutics, Pharmaceutics 2021, 13(12), 2065
Maria C Lucana et al., BrainBike peptidomimetic enables efficient transport of proteins across brain endothelium, RSC Chemical Biology, 2024, 5(1), 7-11.
Aquest article forma part de la col·lecció especial RSC Chemical Biology – Editors Choice Collection 2023
Maria C Lucana et al., Development of simplified, photo-active, and TfR1-targeted poly(β-aminoester)-zwitterion nanovehicles for gene delivery across brain endothelium, 2025, preprint available in ChemRixv
Premis atorgats
Maria C Lucana et al., BrainBike peptidomimetic enables efficient transport of proteins across brain endothelium, Best short oral communication at the “XVIII Iberian Peptide Meeting”, Sesimbra (Portugal), November 2023
Maria C Lucana et al., BrainBike peptidomimetic enables efficient transport of bio and nanotherapeutics across brain endothelium, Best poster communication at the “13th Austrian Peptide Synmposium (APS)”, Vienna (Austria), December 2024
Aquesta tesi ha rebut ajut dins del projecte PRO-ANTIBODY finançat per Fundació La Caixa (LCF/BQ/PR21/11840002), i del projecte APTIBody finançat dins el Pla Estatal del Ministeri de Ciència i Innovació MCIN-AEI (2020-117486RS-100)
COL·LABORADORS
