Noves dianes terapèutiques pel tractament del medul·loblastoma infantil

El medul·loblastoma (MB) és un tumor que es forma en el cerebel i que apareix freqüentment en nens petits. Presenta un repte significatiu en l’oncologia pediàtrica, especialment degut a les baixes taxes de supervivència associades al subtipus més agressiu, el Medul·loblastoma Grup 3 (MB G3). El tractament actual del MB G3, basat en cirurgia, radiació i quimioteràpia, presenta moltes limitacions, com l’aparició de resistències a la quimioteràpia i efectes secundaris greus, posant de manifest la necessitat d’aconseguir teràpies millorades i efectives.

Sota el títol Discovery and Validation of New Therapeutic Targets for Medulloblastoma Group3 Treatment, la Dra. Inés Fallon Estaún va realitzar la seva tesi doctoral al Departament de Bioenginyeria d’IQS. La tesi es va dur a terme dins del Pla de Doctorats Industrials de la Generalitat de Catalunya, en modalitat de cofinançament entre l’empresa Oncoheroes Biosciences SL i IQS School of Engineering (Universitat Ramon Rull) i dins de la convocatòria de Doctorados Industriales de la Agencia Estatal de Investigación. Els codirectors de la tesi han estat el Dr. Salvador Borrós Gómez del Grup d’Enginyeria de Materials – GEMAT d’IQS i la Dra. Eva Méndez Camarena, Head of Drug Discovery d’Oncoheroes Biosciences SL, actualment vicepresidenta d’Operacions de Theriva Biologics SL. 

Amb l’objectiu final de desenvolupar un tractament específic pel MB G3 amb menors efectes adversos en els pacients, la Dra. Fallon va presentar a la seva tesi els primers passos d’un procés de descobriment de fàrmacs per al MB G3, basat en dues estratègies: per una banda, el Reposicionament de Fàrmacs i, per altre, un programa tradicional de Descobriment de Fàrmacs.

En primer lloc, es van desenvolupar els models in vitro per tal d’avaluar l’eficàcia i la toxicitat dels compostos en recerca, incloent-hi cultius cel·lulars 2D i 3D, i complint amb els estàndards de qualitat més alts i dissenyats per a ser utilitzats en campanyes de cribratge d’alt rendiment.

La primera estratègia per a descobrir un nou tractament pel MB G3 es va basar en el  reposicionament de fàrmacs, que es va dur a terme mitjançant una biblioteca de 1280 compostos que es van assajar en els models dissenyats prèviament. Es van prioritzar vuit inhibidors de sis dianes diferents relacionades amb el MB, basant-se en la seva activitat i el seu índex terapèutic preliminar. També s’avaluaren les possibles combinacions sinèrgiques i es trobaren tres d’aquestes combinacions.

La segona estratègia, basada en un programa tradicional de Descobriment de Fàrmacs, va consistir en una elaborada i completa anàlisi bioinformàtica, usant bases de dades públiques, per tal d’identificar target genes letals en presència d’una deficiència genètica específica (driver gene) per al MB G3. Aquestes bases de dades van permetre una investigació del genoma complet. Utilitzant compostos químics per als assajos de validació, la recerca de la Dra. Fallon va confirmar la dependència de les cèl·lules de MB per aquests gens, conduint a la identificació de parelles sinèrgiques de dianes prometedores. En col·laboració amb experts en modelatge in silico, finalment es va realitzar un disseny racional d’un inhibidor dual, seguit d’un cribratge virtual contra una biblioteca de compostos químics, per identificar possibles hits, que van ser confirmats posteriorment en la bateria d’assajos in vitro prèviament dissenyats.

En definitiva, la tesi de la Dra. Fallon ha contribuït així als esforços en curs en l’estudi i desenvolupament de teràpies dirigides per al MB G3, abordant la necessitat urgent de tractaments més efectius i menys tòxics per als tumors cerebrals pediàtrics. Així, ha identificat nous compostos i dianes específiques amb prometedors resultats pel tractament del MB G3. Les investigacions futures inclouen l’optimització dels hits identificats mitjançant un procés hit-to-lead, o l’ús de molècules d’ARN per a medicina de precisió, amb resultats experimentals preliminars ja reportats.

En paraules de la Dra. Eva Méndez Camarena, “el desenvolupament d’aquesta plataforma de cribratge, així com la identificació de noves dianes moleculars i compostos químics en aquesta tesi, representen un important pas endavant en el desenvolupament de nous tractaments, més segurs i eficaços, contra el medul·loblastoma pediàtric G3”.

Publicació relacionada

Inés Fallon et al, Development of a high-throughput screening platform to identify new therapeutic agents for Medulloblastoma Group 3, SLAS Discovery, 29, issue 2, 100147 (2024)

Aquesta tesi ha rebut finançament dins del Pla de Doctorats Industrials de l’Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i Recerca – AGAUR de la Generalitat de Catalunya (projecte  DI 2020 026), del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades en la convocatòria de Doctorados Industriales de la Agencia Estatal de Investigación (DIN2019-010499/ AEI /10.13039/501100011033) i de l’European Molecular Biology Organization (EMBO) per un intercanvi científic internacional: EMBO Scientific Exchange Grant (SEG 10096).