L’adenocarcinoma ductal de pàncrees (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) és considerat un dels càncers més agressius, amb una taxa de supervivència molt baixa. Aquest fet està associat amb la seva detecció tardana, a causa del fet que els símptomes es mostren un cop la malaltia ha arribat a estadis tardans o en etapes de metàstasi. A més, per la seva capacitat de desenvolupar resistència als fàrmacs, la quimioteràpia és típicament usat com tractament pal·liatiu.
A la seva tesi doctoral realitzada a IQS, el Dr. Endika Torres ha desenvolupat i aplicat diferents models de predicció per a la generació d’inhibidors duals contra les proteïnes cinasa FGFR2 i IGF1R, basats en estructures derivades de la pirido[2,3-d]pirimidina
Per tot això, el càncer de pàncrees s’ha convertit en una de les principals preocupacions de la comunitat científica, generant multitud de projectes de recerca amb l’objectiu de desenvolupar tractaments més efectius. Els tractaments basats en la inhibició de proteïnes tirosina cinasa (PTK) han demostrat resultats prometedors, per això el disseny de nous inhibidors de tirosina cinases (TKI) per al tractament del PDAC ha crescut en interès, amb diversos exemples que han arribat a assajos clínics. Malgrat tot, la inhibició de PTK de manera individual ha mostrat els resultats deficients, ja que l’habilitat de la cèl·lula per autoregular-se li permet generar resistència al fàrmac, recuperant la seva activitat basal. A causa del mecanisme d’aquest procés, per prevenir-lo és necessària la inhibició simultània de diverses PTK, utilitzant, per exemple, TKI duals.
En el desenvolupament de nous fàrmacs, el disseny de fàrmacs assistit per ordinador, incloent-hi la modelització molecular i estratègies basades en Machine Learning, ha estat essencial per descobrir les característiques necessàries perquè aquestes molècules siguin bons inhibidors i, molt concretament, per al desenvolupament d’inhibidors duals que permetin la identificació de les característiques no obvies entre les diferents dianes.
És en aquest context en el qual el Dr. Endika Torres Urtizberea va dur a terme la seva tesi doctoral al Grup de Química Farmaceútica – GQF d’IQS, sota el títol “Disseny i Síntesi d’Inhibidors duals de Tirosina Cinasa contra el Càncer de Pàncrees”, dirigida pel Dr. Roger Estrada Tejedor i el Dr. Raimon Puig de la Bellacasa Cazorla. A la seva tesi, el Dr. Torres ha desenvolupat i aplicat diferents models de predicció d’estructura-activitat (QSAR) per a la generació de TKI duals multiobjectiu contra les proteïnes cinases FGFR2 i IGF1R, basats en estructures derivades de la pirido[2,3-d]pirimidina.
Nous inhibidors de tirosina cinasa duals
A la seva recerca, el Dr. Torres va desenvolupar diferents metodologies de predicció estructura-activitat d’alta precisió per a la predicció de l’activitat inhibidora contra FGFR2 i IGF1R, així com un nou algoritme de selecció de les propietats fisicoquímiques correlacionades amb l’activitat biològica, basat en algoritmes d’aprenentatge de darrera generació. Així, en aquesta recerca es va poder classificar una biblioteca generada prèviament en base d’estructures de pirido[2,3-d]pirimidines i trobant candidats amb alta capacitat inhibidora potencial.
Atesos els resultats obtinguts amb els models de predicció, i considerant alhora la seva viabilitat sintètica, el Dr. Torres va desenvolupar metodologies per a l’obtenció d’una pirido[2,3-d]pirimidina ortogonalment substituïble en diferents posicions de la seva estructura, que li va permetre introduir diversitat de substituents sobre aquest intermedi comú. D’aquesta manera, va aconseguir obtenir amb èxit molts candidats, en pocs passos sintètics i que fins ara eren de difícil accés.
Després d’un enfocament iteratiu, es van seleccionar alguns candidats que es van sotmetre a assajos enzimàtics contra les dianes d’interès, identificant diversos inhibidors duals i selectius de FGFR2, validant així les metodologies computacionals desenvolupades per a la seva selecció.
Amb aquests resultats, la tesi del Dr. Torres ha demostrat l’eficàcia de combinar el disseny de fàrmacs assistit per ordinador amb el desenvolupament sintètic, per a l’obtenció de nous inhibidors de tirosina cinases (TKI) per al tractament del PDAC.
Publicació relacionada
Endika Torres et al, Rational Method for Structural Simplification as Key Step in Hit Discovery: the case of FGFR2 and IFG1R Dual inhibitors, International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(9), 4457.
Aquesta tesi s’ha dut a terme en el marc del projecte PANCTKI (Nous inhibidors multidiana en teràpia de càncer de pàncrees), finançat pel Ministeri de Ciència i Innovació i Universitats – Agència Estatal d’Investigació, en el Pla Nacional Retos de la Sociedad (RTI 2018-096455-B-100).
La tesi ha rebut un ajut Joan Oró (2023 FI-3 00106) del Departament de Recerca i Universitats de la Generalitat de Catalunya.
