La síndrome de Marfan és un trastorn genètic produït per mutacions en el gen de la fibril·lina-1 (FBN1), en què l’afectació més greu és la dilatació progressiva de l’aorta proximal per debilitació de la paret aòrtica, que culmina en dissecció i ruptura d’aquesta. Les intervencions actuals, tant mèdiques com quirúrgiques, miren de controlar el creixement de l’aneurisma i prevenir conseqüències potencialment mortals, però no proporcionen solucions definitives.
La Dra. Yvette Rabadà Soler va defensar la seva tesi doctoral a IQS, on ha desenvolupat una teràpia gènica basada en molècules d’RNA per tractar els aneurismes aòrtics associats a la síndrome de Marfan, substituint la proteïna defectuosa FBN1 per una còpia funcional
En els darrers anys, les estratègies terapèutiques dirigides als mecanismes patològics involucrats en la progressió de la malaltia aòrtica en la síndrome de Marfan han despertat un interès creixent. L’avenç de les teràpies gèniques està revelant nous enfocaments terapèutics molt prometedors, però que encara precisen ser optimitzats per assolir una aplicació clínica completa.
És en aquest context en què la Dra. Yvette Rabadà Soler va dur a terme la seva tesi doctoral, sota el títol Nanoteràpies sinèrgiques dirigides basades en RNA: un nou enfocament per al tractament d’aneurismes aòrtics en la síndrome de Marfan, dins del Pla de Doctorats Industrials de la Generalitat de Catalunya, en modalitat de cofinançament entre l’empresa Aortyx i IQS School of Engineering (Universitat Ramon Rull). La tesi ha estat codirigida per la Dra. Cristina Fornaguera Puigvert, coordinadora del grup NanoTher – NanoTherapies Lab d’IQS, i pel Dr. Jordi Martorell López, professor i investigador d’IQS i CEO d’Aortyx, una empresa dedicada al desenvolupament de dispositius mèdics endovasculars pel tractament de malalties aòrtiques.
L’objectiu de la tesi de la Dra. Rabadà ha estatdesenvolupar una teràpia gènica basada en molècules de mRNA i siRNA, amb la finalitat de silenciar i substituir localment la proteïna defectuosa FBN1 per una còpia funcional.
Noves solucions per tractar la síndrome de Marfan
En primer lloc, en aquesta tesi es van desenvolupar dues formulacions polimèriques encapsulant RNA d’interferència petit (siRNA) i RNA missatger (mRNA), utilitzant polímers poli(β -amino èsters) (pBAES) modificats amb oligopèptids, uns materials que han emergit com a vectors eficaços i biocompatibles per a la transferència i alliberament d’àcids nucleics. Els prototips obtinguts van demostrar in vitro una eficient inhibició de la fibril·lina-1 endògena, així com la sobreexpressió de la seqüència exògena, tant a nivell de mRNA com de proteïna.
Per tal d’assegurar que la teràpia desenvolupada actuï específicament a la paret aòrtica, la Dra. Rabadà va explorar diverses estratègies, aconseguint finalment un sistema efectiu d’alliberament dirigit basat en la combinació de les formulacions polimèriques prèvies amb nanopartícules superparamagnètiques d’òxid de ferro (SPIONs). Així doncs, es va desenvolupar un sistema d’alliberament guiat mitjançant camps magnètics externs. El sistema desenvolupat va demostrar una elevada eficiència d’encapsulació d’àcids nucleics en partícules de mida nanomètrica, axixi com la capacitat de lliurar-ne la seva càrrega in vitro sota la influència d’un camp magnètic extern. Aquesta fase de la tesi es va desenvolupar durant una estada de recerca en col·laboració amb la Prof. Joyce W. Wong del Departament de Biomedical Engineering de la Boston University.
En definitiva, la tesi de la Dra. Rabadà ha permès desenvolupar, com a prova de concepte, una nanoteràpia sinèrgica basada en RNA, que estableix les bases per a futures investigacions orientades al desenvolupament d’una estratègia terapèutica innovadora que permeti actuar selectivament sobre la fibril·lina-1, per tal de restaurar la funcionalitat de la paret aòrtica en la síndrome de Marfan i prevenir la formació d’aneurismes aòrtics.
Gràcies a la innovació del mecanisme d’unió entre les nanopartícules d’òxid de ferro i els polímers pBAE, el gener de 2025 es va presentar a l’Oficina Espanyola de Patents una sol·licitud de patent pels conjugats magnètics desenvolupats.
Publicacions relacionades
Yvette Rabadà, Cristina Fornaguera, Jordi Martorell. siRNA Local Delivery to Inhibit Dysfunctional fibrilllin-1 in Maarfan Syndrome. 8th International Meeting on Aortic Diseases: New Insights into an Old Problem, June 2024.
Aquesta tesi es va dur a terme dins del projecte GENMARF de la convocatòria NUCLIS – Recerca Industrial i Desenvolupament experimental 2022 d’ACCIÓ.
COL·LABORADORS
