Nous vectors virals híbrids per a teràpies gèniques

La Distròfia Muscular de Duchenne (DMD) és un trastorn genètic causat per mutacions en el gen que codifica la distrofina, una proteïna essencial per a l’estabilitat de les cèl·lules musculars, i que afecta especialment als infants. La DMD provoca una degeneració muscular progressiva, complicacions potencialment mortals i una esperança de vida significativament reduïda. Actualment, no existeix una cura per a aquesta malaltia i, malgrat els avenços, desafiaments com les respostes immunitàries, l’eficiència limitada en l’administració i la manca d’especificitat en les teràpies actuals requereixen estratègies innovadores per millorar els resultats terapèutics.

En els darrers anys, la recerca en teràpies per a la DMD ha fet avenços significatius, especialment mitjançant l’ús de virus adenoassociats (AAV) com a vectors virals per introduir material genètic terapèutic, un enfocament que permet sintetitzar una versió més curta però funcional de la distrofina, anomenada microdistrofina. Aquesta estratègia, però, presenta l’inconvenient que l’AAV pot ser reconegut pel sistema immunitari com a un “estrany” i, en conseqüència, ser eliminat. Aquestes dificultats fan que, actualment, la teràpia només pugui administrar-se una única vegada, amb una eficàcia molt limitada.

En el Grup d’Enginyeria de Materials – GEMAT d’IQS, la Dra. María Stampa López-Pinto va dur a terme la seva tesi doctoral, sota el títol Desenvolupament de vectors virals híbrids adenoassociats per millorar l’administració genètica en la Distròfia Muscular de Duchenne, que va ser dirigida per la Dra. Marta Guerra Rebollo i el Dr. Salvador Borrós Gómez. L’objectiu d’aquesta tesi ha estat desenvolupar nous vectors virals híbrids que combinen virus adenoassociats amb recobriments de poli(β-aminoèsters), pBAEs, amb l’objectiu de millorar l’eficiència de transducció dels AAV, augmentar l’especificitat de l’orientació i minimitzar les respostes immunitàries.

El primer objectiu d’aquesta tesi va ser el disseny, síntesi i caracterització d’una biblioteca de nous polímers pBAE modificats, que permeten la seva unió covalent amb les càpsides dels AAV. Aquests polímers obtinguts han estat patentats en el marc d’una sol·licitud internacional (International Patent Application Number: WO 2023/006651).

En una segona fase de la recerca, la Dra. Stampa va estudiar l’impacte dels nous recobriments d’OM-pBAE pel que fa a propietats com l’eficiència de transducció, interacció amb el sistema immunològic i biodistribució. Els nous vectors AAV recoberts van ser validats en models in vitro específics de DMD, observant tant millores en la internalització cel·lular com en l’eficiència de la transducció.

Finalment, els estudis posteriors realitzats en models in vivo van mostrar que els vectors híbrids augmenten significativament l’expressió de distrofina als músculs tractats, recolzant el seu potencial terapèutic. Aquesta part de la recerca de la Dra. Stampa es va dur a terme en col·laboració amb l’equip del Dr. Alberto Malerba de la Royal Holloway University of London.

En conclusió, la tesi de la Dra. Stampa contribueix a l’avenç dels mecanismes d’administració gènica amb AAV, obrint el camí per a futures teràpies gèniques més eficaces, segures i duradores per al tractament de la DMD i d’altres trastorns genètics.

Gràcies a la recerca d’aquesta tesi, el grup ha aconseguit un nou projecte important per continuar amb la recerca i la millora dels vectors AAV terapèutics per la DMD.

Publicació relacionada

Maria Stampa-Lopez Pinto et al., Polymer-based coating of adeno-associated viral particles as a new strategy to evade immune response for DMD treatment, Journal of Controlled Release, 2025, 384, 113896

La línia de recerca sobre la Distròfia Muscular de Duchenne que du a terme el grup GEMAT es fa en col·laboració amb l’Associació Duchenne Parent Project España.