Grups funcionals borilats: noves eines químiques amb aplicació en contexts terapèutics

El bor és un element químic molt versàtil amb un gran nombre d’aplicacions dins l’àmbit de la síntesi orgànica. Des d’un punt de vist molecular, l’impacte molts grups funcionals orgànics borilats prové del fet de presentar un orbital p buit que els confereix un caràcter d’àcid de Lewis i els permet interaccionar amb basis de manera reversible. Aquesta capacitat és especialment útil en química sintètica, però també en contextos biològics, en poder interaccionar amb bases/nucleòfils presents en escenaris biològics, com sucres o residus aminoacídics de proteïnes.

A la indústria farmacèutica, es troben diversos fàrmacs aprovats amb fragments de tipus àcid borònic, com és el brotezomid, un potent inhibidor del proteasoma utilitzat per al tractament del mieloma múltiple. En aquest tipus de fàrmacs, l’orbital buit del fragment borilat és peça clau per a la interacció amb la diana biològica.

Complementàriament, alguns sistemes de tipus àcid borònic han estat  àmpliament utilitzats com sensors de glucosa o eines que faciliten aplicacions en imatges. L’ús d’aquests fragments està creixent notablement en el context de sistemes d’alliberament de fàrmacs, especialment en el desenvolupament de nous biomaterials sensibles a pH o estímuls redox.

Investigadors/es del grup CRISOL – Chemical Reactions for Innovative SOLutions d’IQS duen a terme línies de recerca aplicada amb aquest tipus de grups funcionals de bor com a eina clau. L’objectiu final és resoldre nous desafiaments metodològic/funcionals aprofitant la versatilitat de sistemes borilats. En el context d’aquesta  motivació, sorgeix la col·laboració amb investigadors/es del Grup d’Enginyeria de Materials – GEMAT d’IQS, per tal d’estudiar l’impacte de la incorporació d’una sèrie de fragments a una selecció de sistemes d’alliberament intel·ligent de gens, en els que el grup treballa activament.

És en aquest context on el Dr. Raúl Cosialls Menárguez ha dut a terme la seva tesi doctoral a IQS amb l’objectiu final d’aportar noves funcionalitats als sistemes d’alliberament de fàrmacs o gens, tant per a l’obtenció d’informació farmacocinètica rellevant en estudis a partir de la Tomografia per Emissió de Protons – PET, com aprofitant les capacitats de reconeixement àcid borònic-sucre. Sota el títol Síntesi i aplicacions de fragments borilats com a eines químiques per a l’obtenció d’imatges PET i el reconeixement funcional de sistemes d’administració de fàrmacs, la tesi ha estat dirigida per la Dra. Ana Belen Cuenca González, del grup CRISOL, i per la Dra. Cristina Fornaguera Puigvert i el Dr. Salvador Borrós Gómez, del grup GEMAT.

La Tomografia per Emissió de Positrons – PET és una tècnica de medicina nuclear que utilitza substàncies radioactives per mesurar l’activitat metabòlica de cèl·lules i teixits. En aquesta tècnica és especialment rellevant l’ús de radiotraçadors de fluor-18. En el marc de la seva recerca, el Dr. Cosialls ha utilitzat l’habilitat d’un fragment trifluoroborat (AMBF₃), un grup borilat fluorat que pot ser marcat radioactivament, per aconseguir el radiomarcatge amb ¹⁸F de dos vectors d’alliberament de fàrmacs diferents i poder aconseguir una imatge del seu comportament i biodistribució in vivo.

El primer sistema sintetitzat i radiomarcat van ser una sèrie de sistemes supramoleculars de tipus cavitant metàl·lic de pal·ladi proposta recentment com un excel·lent sistema d’alliberament del fàrmac antineoplàstic cisplatí. Un cop incorporat el fragment radioactiu borilat [¹⁸F]-AMBF₃, es van avaluar les seves propietats in vivo, sent la primera vegada que s’avaluava la seva biodistribució en animals.

En segon lloc, es va assajat la incirporcaio del fragment modificats [¹⁸F]-AMBF₃ en nanopartícules de poli(β-aminoésters) (PBAE) amb oligopèptids, un sistema d’administració de material genètic dissenyat i creta dins del grup GEMAT. Es va sintetitzar un nou polímer radiotraçador amb [¹⁸F]-AMBF₃ per ser incorporat en una sèrie de formulacions amb aplicació en vacunes. Gràcies al desenvolupament del nou radiotraçador, es va poder dur a terme l’estudi farmacocinètic de les formulacions, que va permetre avaluar tant la seguretat com l’eficàcia a partir de la seva imatge PET.

A la segona part de la seva tesi, el Dr. Cosialls va aprofitar la capacitat dels àcids borònics per reconèixer sucres. En aquests basis, es van desenvolupar dues noves aplicacions dels polímers del tipus poli(β-aminoésters), gràcies a la incorporació de funcionalitats àcid borònic. La integració del fragment àcid fluorofenil borònic (FPBA) a l’estructura dels pBAEs va permetre, per una banda, dissenyar un sistema d’administració de gens basat en microagulles, que utilitza la interacció FPBA-glucosamina com a element estructural que permet el recobriment d’àcids nucleics de la superfície de la microagulla i que dona lloc a l’alliberament de poliplexos in vitrobasat en estímuls de pH.

Per altra banda, es va obtenir una sèrie de pBAEs conjugats amb un fragment àcid piridilborònic (PyBA), per dotar-los de capacitat selectiva de reconeixement d’àcid siàlic a la superfície de les cèl·lules tumorals. Això va permetre demostrar l’afinitat selectiva davant poblacions de cèl·lules mare canceroses, mitjançant el reconeixement de polisacàrids rics en àcid siàlic a la superfície de cèl·lules tumorals.

En definitiva, la recerca que ha dut a terme el Dr. Cosaillas, realitzada també en col·laboració amb el Dr. Jordi Llop del Laboratori de Radioquímica de CiC bioGUNE i amb la Dra. Angela Casini de la Technical Univeristy of Munich (TUM), ha demostrat àmpliament la capacitat dels compostos borilats de ser utilitzats en diferents aplicacions clíniques, obrint la porta a la implementació d’aquest tipus d’espècies dins del context de la biomedicina.

Publicacions relacionades

Raúl Cosialls et al, Ammonium trifluoroborate-modified poly(β-aminoesters): A case study for PET-guided in vivo pharmacokinetic studies of a non-viral gene delivery system, 2023, Journal of Controlled Release, 358, 739-75.

Raúl Cosialls et al, PET Imaging of Self‐Assembled F‐Labelled Pd2L4 Metallacages for Anticancer Drug Delivery, 2022, Chemistry-A European Journal, 29, 3, e202202604.

Raúl Cosialls et al, Designing Polyelectrolyte Microneedles Based on Borylated Poly(β-aminoester) Polymers To Enhance Transdermal pH-Controlled Delivery of Nucleic Acids, ACS Applied Polymer Materials, 2024, 6, 15, 8842-8855.

Aquesta tesi ha rebut finançament dins del projecte Us d’elements de grups principals com a trampolí per al desenvolupament de concepte químics, reactivitats emergents i noves arquitectures moleculars (BISiBonds), dins del Pla  Estatal de Projectes R+D+I 2023 del Ministeri de Ciència e Innovacio / Agencia Estatal de Innovació. I s’ha dut a terme en el marc del projecte ZWIRNA – Nanopartícules zwiteriòniques com vacunes d’ARNm contra el càncer de pulmó, finançat a la convocatòria Projectes de Generació del Coneixement del Pla Estatal 2021-23.