Travessant la “Vall de la Mort” amb dos inhibidors de proteïna cinases

En el desenvolupament de fàrmacs, l’anomenada “Vall de la Mort” és la bretxa crítica que existeix entre el descobriment de candidats a fàrmacs prometedors en laboratoris de recerca, principalment a les universitats, durant la Fase de Descobriment, i l’inici de les Fases Clíniques prèvies al possible registre i comercialització del candidat a fàrmac. Entre aquestes dues fases, es troba una tercera – la Fase Preclínica – on s’han de realitzar assajos en animals, per obtenir el candidat a fàrmac d’acord amb una sèrie de regulacions encaminades a garantir la qualitat, seguretat i consistència lot a lot del producte farmacèutic. Aquesta és una fase en la qual els costos de desenvolupament comencen a escalar-se de forma important. 

El Grup de Química Farmacéutica – GQF d’IQS porta molt de temps treballant en una línia de recerca orientada a trobar nous candidats inhibidors de proteïnes cinases, per a noves estratègies terapèutiques pel tractament de diversos tipus de càncer. Dos d’aquests inhibidors desenvolupats al GQF han pogut arribar a la Fase Preclínica amb èxit: per una banda, EB1, un inhibidor de les cinases MNKs en el tractament del càncer de mama triple negatiu. Per altra banda, l’IQS080, un inhibidor de serina/treonina cinases pel tractament del càncer de pàncrees.

En aquest context, la Dra. Ana Arias Donaire va dur a terme la seva tesi doctoral Trying to cross the “Valley of Death” with Two Protein Kinase Inhibitors, dirigida pel Dr. José I. Borrell, catedràtic emèrit d’IQS School of Engineering, i el Dr. Roger Estrada Tejedor, coordinador del grup GQF. L’objectiu de la seva recerca va ser contribuir al progrés dels dos inhibidors de proteïna cinases desenvolupats al GQF – EB1 i IQS080 – a través de la “Vall de la Mort” i facilitar que puguin arribar a fases clíniques. 

En el cas d’EB1, la Dra. Arias va assajar noves aproximacions sintètiques per aquesta estructura química, aconseguint una síntesi global en tres passos amb possibilitat de ser escalada industrialment. A més, va estudiar el metabolisme d’EB1, determinant inequívocament l’estructura del metabòlit principal i un dels seus isòmers, que varen resultar ser més actius que EB1. També es van determinar alguns dels paràmetres fisicoquímics més importants d’EB1, i la seva farmacocinètica oral i intraperitoneal.

En el cas d’IQS080, es van assajar diferents rutes sintètiques que poguessin millorar la ruta de síntesi original, que era molt llarga i amb alguns desavantatges per al seu escalat industrial. En la recerca de la Dra. Arias, s’ha pogut desenvolupar un protocol industrial per a la síntesi d’IQS080 consistent en set passos que permeten la síntesi del producte desitjat amb un bon rendiment global. El pas clau d’aquest procés és una etapa de deshidrogenació, de la qual es va estudiar el seu mecanisme de reacció, parant especial atenció a l’efecte que tenen tant la presència d’oxigen com la llum en aquest pas, proposant dos mecanismes diferents per aquesta reacció.

Finalment, es van determinar els paràmetres fisicoquímics d’IQS080, com són la seva solubilitat en medis fisiològics, el seu logP i la seva farmacocinètica oral i intravenosa. Els resultats obtinguts indiquen que IQS080 és un bon candidat per a administració tant oral com intravenosa.

En definitiva, la tesi de la Dra. Arias corona de manera satisfactòria molts anys de recerca del grup GQF en les estructures d’inhibidors de proteïna cinases, havent aconseguit el desenvolupament de mètodes per l’escalat industrial de dues d’elles i la determinació dels seus paràmetres farmacocinètics més importants.

Publicacions relacionades

Ana Arias-Donaire et al, Synthesis of Chacones: An Improved High-yield and Substituent-Independent Protocol for an Old Structure, Molecules, 2023, 28(22), 7576 

Ana Arias-Donaire et al, 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridines: Synthesis and Biomedical Applications, Molecules, 2022, 27(7):2237

Aquesta tesi doctoral ha estat realitzada en el marc dels projectes PANCTKI (Nous inhibidors multidiana e teràpia de càncer de pàncrees – RTI 2018-096455-B-100) i PreClinIQS080 (Estudi preclínic inicial d’IQS080, un candidat a fàrmac contra el càncer de pàncrees – Proves de concepte 2022-2024 PDC2022-133188-I00), finançats per el Ministeri de Ciència i Innovació – Agència Estatal de Investigación.