Un grup d’investigadors d’IQS aposta per una nova família d’estructures químiques, que permeti l’accés d’una forma modular a molècules que ocupin també la tercera dimensió, posant així al servei de la comunitat científica i de les empreses del sector de la salut els avantatges de noves metodologies químiques.
Explorar nous espais químics és un desafiament permanent associat al descobriment d’entitats moleculars bioactives. Per tal d’abordar aquesta tasca amb èxit, els programes de disseny i producció de la indústria farmacèutica necessiten noves aproximacions a la creació d’enllaços químics en disposicions imprevisibles en un altre temps, i que resulten estratègiques des d’un punt de vista sintètic i/o farmacològic. Es dóna la circumstància que, actualment, del conjunt de totes les estructures moleculars potencialment possibles, l’així denominat “espai químic” (chemical space), només una petita part és fàcilment accessible amb les eines de síntesi existents, estant el camp de la Química Mèdica sembrat de molècules essencialment lineals o planes (1D o 2D).
Des del Departament de Química Orgànica i Farmacèutica de l’IQS School of Engineering, un grup d’investigadors, liderat per la Dra. Ana Belén Cuenca, treballa en l’àrea de la química metodològica, amb l’objectiu de descobrir noves reaccions químiques, sobre tot aquelles capaces de generar estructures densament funcionalitzades i que puguin donar entrada a conjunts estructurals amb major contribució de la tercera dimensió espacial, denominats fàrmacs 3D. Amb aquesta aposta per espais químics diferents, els investigadors d’IQS tracten de posar al servei de la comunitat científica i de les empreses del sector de la salut noves eines de síntesi avançada, que permetin expandir la tipologia de les famílies d’estructures accessibles i que ajudin a resoldre algunes de les cruïlles que troba la química al servei de les ciències de la vida.
Quan un professional químic farmacèutic selecciona una ruta sintètica per dur a terme la preparació d’una nova sèrie de compostos, de cara a realitzar un “screening”, generalment assumeix que la raó subjacent és l’intent de solucionar un problema farmacològic específic, com per exemple un augment de potència, una millora en els processos ADME (Adsorció, Distribució, Metabolisme, Excreció), etc.
A priori, i des d’un punt de vista pràctic, és raonable que la selecció d’una via basada en reaccions químiques ben establertes i predictibles, i per a les quals disposem de bon subministrament de precursors, constituiria el millor full de ruta. Però, malgrat que aquest raonament sembla plausible, també és lícit constatar que aquesta aproximació tendeix a donar lloc a extenses famílies de compostos semblants entre si, des del punt de vista de la seva morfologia 3D i, en la seva majoria, amb propietats estereoelectròniques molt similars.
Així semblen demostrar-lo diversos estudis duts a terme recentment per exponents clars i destacats dins l’àrea de la “Big Pharma”[1], els quals evidencien que la caixa d’eines que han fet servir fins ara els programes de “drug discovery” és sorprenentment limitada, sent les reaccions més emprades la formació d’enllaços de tipus amida, l’acoblament creuat de Suzuki-Miyaura (majoritàriament enfocada a l’obtenció de biarils sense substitució di-ortho i, per tant, plans) i la substitució nucleòfila aromàtica.
Les implicacions directes d’aquesta inèrcia metodològica no són menyspreables. L’anàlisi duta a terme per algunes d’aquestes companyies revela que, com a resultat de no produir-se una clara aposta per transferir al teixit industrial una metodologia sintètica moderna, habitualment generada en les esferes acadèmiques, redunda pertinaçment en la sobrepoblació de certes morfologies 3D característiques lineals i en forma de disc, en detriment i conseqüent exclusió d’altres morfologies dotades de major esfericitat, el potencial impacte de les quals es comença aalbirar.[2]
En paraules dels autors dels estudis esmentats anteriorment: “Metafòricament parlant, sembla que la pràctica actual de la química mèdica fa les seves majors apostes en només uns pocs espais en la ruleta, mentre que altres espais romanen intactes.[…] Malgrat tot, aquells que aconsegueixin aventurar-se o apostar per un espai químic diferent, pot ser que es trobin un dia aixecant-se de la taula de joc com únics guanyadors …”
[1] a) W. P. Walters, J. Green, J. R. Weiss, M. A. Murcko, J. Med. Chem. 2011, 54, 6405; b) D. G. Brown, J. Boström, J. Med. Chem. 2016, 59, 4443. c) N. Schneider, D. M. Lowe, R. A. Sayle, M. A. Tarselli, G. A. Landrum, J. Med. Chem. 2016, 59, 4385. d) A. P. Taylor, R. P. Robinson, Y. M. Fobian, D. C. Blakemore, L. H. Jonesb, O. Fadeyi, Org. Bio. Chem. 2016, 14, 661.
[2] Nambo; Keske; J. C-H. Crudden, C. M. ACS Catal. 2015, 5, 4734.