“El que distingeix el programa d’ajuts de l’ERC és que ens permet intentar fer realitat un somni científic que, per ambició i envergadura, no es podria finançar dins de convocatòries ordinàries.”
El Dr. Benjamí Oller Salvia, investigador al davant del Laboratori de Bioteràpies del Departament de Bioenginyeria d’IQS i del grup d’investigadors C hemSynBio, lidera el projecte OBGate (Creating an Orthogonal Gate to the Brain), que té com a objectiu desenvolupar un nou sistema per transportar fàrmacs al cervell amb una selectivitat i eficiència sense precedents, emulant els sistemes que permeten l’entrada dels nutrients que necessita el cervell.
El projecte OBGate va rebre el primer ajut del European Research Council (ERC) atorgat a IQS i a la Universitat Ramon Llull. Concretament, es tracta d’un ajut tipus ERC Starting Grant, el qual està dotat amb 1,5 milions d’euros i té una durada de 5 anys. Aquestes ajudes de l’ERC, juntament amb les Consolidator i Advanced Grants (segons l’etapa en què es troba l’investigador principal), són les més prestigioses que atorga la Comissió Europea a un únic grup de recerca. Aquests ajuts financen els projectes més trencadors i amb més potencial d’impacte.
Parlem amb el Dr. Oller Salvia del seu projecte i del repte d’aconseguir travessar la barrera hematoencefàlica, així com del que suposa haver aconseguit aquest ajut del Consell Europeu de Recerca – ERC.
Benjamí, per què és tan important i a la vegada tan difícil creuar la barrera hematoencefàlica?
És important perquè una de cada quatre persones es veu afectada per una malaltia cerebral, des de migranyes fins a malalties neurodegeneratives o tumors cerebrals, i els fàrmacs que tenim actualment per tractar-les són molt poc efectius. Aquesta baixa efectivitat és deguda majoritàriament a la presència de la barrera hematoencefàlica (BHE), que és la barrera que protegeix al cervell, però també dificulta l’accés dels fàrmacs a les seves dianes.
La BHE està constituïda sobretot per les cèl·lules que formen les parets dels capil·lars del cervell, els quals estan molt a prop – a menys de 10 micres – de totes les cèl·lules del cervell. Per tant, aquesta barrera és un gran obstacle, però també una gran oportunitat, perquè és la porta d’entrada principal de tots els nutrients que necessita el cervell per funcionar normalment. Malgrat dècades d’investigació, cap estratègia segura i eficient per superar aquesta barrera ha arribat a l’aplicació clínica.
Creuar la barrera hematoencefàlica és un gran repte, però a la vegada una gran oportunitat
I portes molt de temps buscant aquesta ‘porta d’accés’ al cervell …
El tema ve de força lluny! Va començar cap al 2009, quan estava acabant els meus estudis de química a IQS. Va ser aleshores que vaig sentir per primera vegada al Dr. Salvador Borrós parlar de nanopartícules que un dia podrien creuar la BHE, mentre treballava a les tardes en el seu laboratori amb una beca de col·laboració. Quan vaig completar els estudis, la Dra. Mercedes Balcells em va oferir l’oportunitat de treballar amb ella uns mesos a MIT, on precisament estava desenvolupant models cel·lulars per estudiar la BHE.
També en el darrer any d’estudis, vaig conèixer el Dr. Ernest Giralt. Ell em va transmetre el seu entusiasme pel món de les biomolècules i em va oferir l’oportunitat de realitzar la tesi doctoral en el seu grup a l’IRB, combinant els dos temes que m’havien captivat: emprar pèptids per afrontar el gran repte de transportar fàrmacs a través de la BHE. La meva tesi es va centrar a buscar nous pèptids transportadors i se’ns va acudir una font potencial que encara no s’havia explotat per aquest propòsit: els verins. Molts verins afecten el cervell i, tot i que la majoria malmeten la BHE, vam observar que s’havia descrit algunes neurotoxines que la creuaven sense afectar-la. Vam centrar-nos en l’apamina, un dels components principals del verí de l’abella. Vam sintetitzar diversos anàlegs eliminant la part de la molècula relacionada amb la toxicitat, observant que molts d’ells no eren tòxics i conservaven la capacitat de creuar la BHE. Fins i tot vàrem arribar a demostrar amb models in vitro i in vivo que aquests pèptids podien transportar diversos fàrmacs. D’aquí es va crear l’empresa Gate2Brain que està treballant per portar aquestes molècules a fases clíniques per aplicació en càncers pediàtrics.
Quan vaig acabar la tesi doctoral, vaig fer un petit canvi i vaig anar com investigador postdoc al MRC – Laboratory of Molecular Biology de Cambridge , al Regne Unit. Allà vaig estar treballant en el desenvolupament de metodologies de biologia sintètica i enginyeria de proteïnes per teràpies dirigides, basades sobretot en anticossos.
I finalment vas aterrar de nou a IQS.
Sí, vaig tornar a IQS com a professor i, gràcies a una beca Marie Sklodowska-Curie, aviat vaig poder començar a desenvolupar un programa de recerca combinant tot el meu bagatge: vaig començar a treballar en el desenvolupament d’eines combinant química i biologia sintètica per generar teràpies dirigides, especialment per tractar tumors cerebrals. Amb aquest programa de recerca, hem tingut la sort d’aconseguir diverses fonts de finançament, que ens han permès avançar i formar un grup d’investigadors a IQS.
En el nostre laboratori, combinem química i biologia sintètica per generar teràpies dirigides i estudiem el transport amb noves llançadores peptídiques
Concretament, hem estat treballant sobre desenvolupament d’anticossos activables i el disseny de noves llançadores peptídiques per creuar la BHE. Tanmateix, les llançadores tradicionals tenen algunes limitacions: estan utilitzant receptors naturals que no han evolucionat per transportar fàrmacs i menys selectivament al cervell, de manera que gran part del fàrmac es “perd” per tot el cos. El gran repte que volem afrontar és el de generar una “nova porta al cervell”, un sistema de transport més eficient i selectiu. Com fem això i de manera eficient?
Amb aquesta ‘nova porta al cervell’ volem creuar la BHE de manera selectiva i eficient
I així neix el teu projecte OBGATE: Creating an ortogonal gate to brain.
Exacte! Ens va sorgir la idea de crear una nova via o porta per poder creuar el cervell. És un projecte molt ambiciós i interdisciplinari que combina l’enginyeria de proteïnes i el disseny de nano vehicles per intentar ‘obrir’ aquesta nova via d’accés. OBGate té una part bàsica – estudiar com funcionen aquests sistemes de transport – i una part més aplicada – esbrinar com els podem millorar i fer-los més eficients per transportar el que volem de manera selectiva –. Aquest projecte ens permetrà, primer, entendre millor el funcionament dels sistemes de transport actuals a través de les cèl·lules dels capil·lars del cervell. Sabem que el fàrmac a la llançadora interacciona amb el receptor, s’internalitza ‘d’alguna manera’, ‘surten per l’altra banda’ i es deixa anar, però desconeixem en gran part què passa dins. Una vegada entenguem millor els sistemes de transport naturals, podrem generar un de paral·lel que ens permeti transportar fàrmacs.
D’aquí ve el nom ‘ortogonal’?
Sí, ortogonal vol dir que el sistema que volem crear no ha d’interaccionar amb cap altra molècula del cos i que només transporti el fàrmac que desitgem. Aquesta és la gran novetat del projecte i que ens permetrà disseccionar el problema del transport en dos: per una banda, augmentar l’eficiència i per l’altra millorar-ne la selectivitat del transport. Això seria el nucli del projecte, un plantejament molt nou, que esperem que funcioni!
Amb OBGate volem, per una banda, augmentar l’eficiència de transport dels fàrmacs i, per l’altra, la selectivitat
És un altre nivell de recerca?
Un altre nivell no sé, però ambiciós sí que ho és! El que distingeix el programa d’ajuts del Consell Europeu de Recerca – ERC és que ens permet intentar fer realitat un somni científic que, per ambició i envergadura, no es podria finançar amb convocatòries ordinàries. Per això, per escriure la sol·licitud del projecte em vaig preguntar “Quin és el meu somni científic?” Evidentment, cal demostrar que el somni no és només ‘fer volar coloms’ i que es poden arribar a aconseguir fites concretes i contribuir al coneixement científic amb el conjunt del projecte.
És un projecte molt ambiciós, a 5 anys, i necessita molt bona coordinació. El més fonamental ara és aconseguir un bon equip d’investigadors, assegurar que es té l’equipament necessari a l’abast i també els col·laboradors adients. L’ajut de l’ERC ens dona autonomia per consolidar definitivament un grup a IQS – ChemSynBio (Chemistry & Synthetic Biology for Biotherapies) – que esperem consolidar.
Arribareu a fer alguna prova de concepte en aquests cinc anys?
¡Espero que sí! La idea es desarrollar este sistema a nivel celular primero y, después, empezar a estudiarlo en ratones. Lo estudiaremos en animales sanos y posteriormente en modelos de cáncer de mama, que son de los que provocan más metástasis en el cerebro.
No cal dir que estàs molt content i orgullós d’haver rebut aquest ajut.
¡Sí, al principio no me lo creía! Era la segunda vez que lo intentaba. La primera vez fue con un proyecto ‘más convencional’, pero cuando empecé a trabajar en esta idea del OBGate, tuve la sensación que era precisamente el tipo de proyecto que buscaba la ERC.
Además, esta ayuda demuestra una vez más que IQS, además de ser un centro de excelencia educativa, se está consolidando como un centro de investigación de referencia. Es la primera ayuda de la ERC que reciben IQS y la URL, ¡pero estoy convencido de que no será la última!
