ACTIVATED (Anticuerpos activables en terapias dirigidas)

Los anticuerpos ofrecen opciones de tratamiento eficientes para muchas enfermedades, ya sea como terapias independientes o
dirigiendo los fármacos al sitio afectado. Sin embargo, sus antígenos diana a menudo se expresan en tejidos sanos en un cierto grado, lo
que conduce a efectos secundarios que limitan la dosis administrable.

Los anticuerpos activables, surgidos en la última década, ofrecen una mayor selectividad e incluso permiten alcanzar objetivos que se consideraban intocables. Sin embargo, las estrategias de enmascaramiento de anticuerpos descritas hasta el momento requieren un alto grado de adaptación para cada formato de anticuerpo y / o especificidad de antígeno. Aquí proponemos diseñar una estrategia universal para generar anticuerpos activables, denominados APTIBodies, aplicables a diferentes formatos y especificidades de anticuerpos. Tras el desarrollo, nuestro objetivo es aplicar esta estrategia para generar APTIBodies dirigidos a terapias al tumor cerebral más maligno, el glioblastoma multiforme (GBM), siguiendo la línea de investigación iniciada con el proyecto Marie Sklodwska-Curie TargetGBM.

Primero desarrollaremos la estrategia de activación en el derivado de anticuerpo más simple, un nanobody. En particular, generaremos un conjugado APTInanoBody-toxina dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico, ya que los bioterapéuticos dirigidos a este receptor están asociados a efectos secundarios que limitan la dosis. Posteriormente, nos centraremos en el desarrollo de un APTIBody fragmento de anticuerpo de cadena única (scFv) dirigido a células madre de glioma (GSC), que podría representar un punto de inflexión en el tratamiento de GBM.

Las GSC son responsables de la recaída del tumor después del tratamiento inicial, que invariablemente resulta en la muerte del paciente. Dirigir terapias a estas células podría ser un enfoque prometedor para tratar los GMB, pero es muy complejo porque las GSC son muy similares a las células madre en los tejidos sanos. Por lo tanto, un anticuerpo contra las GSC que solo se activara en el tumor podría ayudar a aumentar el índice terapéutico y la eficacia de las terapias con GBM. Para ello, conjugaremos el scFv APTIBody contra GSCs con una nanoterapia génica que hemos desarrollado.

Caracterizaremos la nanoterpay dirigida y finalmente evaluaremos su efecto en modelos de GBM basados en células y en ratones. En conclusión, la nueva tecnología APTIBody propuesta aquí podría permitir crear terapias dirigidas a anticuerpos con mayor eficacia y seguridad.