La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es un trastorno autosómico dominante multisistémico, que representa la forma más común de distrofia muscular en adultos. Se trata de una enfermedad rara que se caracteriza por una disfunción muscular progresiva y está causada por una expansión aberrante de repeticiones del trinucleótido CTG, localizado en el gen DMPK, que forman estructuras capaces de secuestrar factores nucleares esenciales.
Estudio de miRNAs y MSI2 como posibles dianas para la distrofia miotónica tipo 1
Tesis Doctoral
20 enero 2026
El Dr. Daniel Fernández Remacha defendió su tesis doctoral en IQS, en la que ha establecido un nuevo enfoque para el tratamiento de la distrofia miotónica tipo 1, la más común en adultos, que se considera una enfermedad rara caracterizada por una disfunción muscular progresiva.
Dadas las limitaciones de las estrategias terapéuticas actuales, se ha propuesto recientemente un enfoque terapéutico basado en la compensación de la depleción proteica mediante el aumento de la expresión endógena de MBNL, una familia de proteínas reguladoras del procesamiento de ARN, cuyo secuestro en las repeticiones CUG causa la distrofia miotónica (DM). De esto modo, la inhibición de miR-23b y miR-218 se ha descrito como una estrategia capaz de aumentar los niveles proteicos de MBNL1 y MBNL2, convirtiéndolos en dianas potenciales para el diseño de fármacos de molécula pequeña. Con un objetivo similar, la inhibición de la proteína MSI2 también se presenta como una estrategia capaz de recuperar los niveles de MBNL, ya que se ha demostrado que su sobre-expresión contribuye a la atrofia muscular mediante una represión excesiva de la maduración de miR-7.
En este contexto, el Dr. Daniel Fernández Remacha llevó a cabo su tesis doctoral en el Laboratorio de Diseño Molecular del Grupo de Química Farmacéutica – GQF de IQS, en la cual ha establecido un nuevo enfoque para el tratamiento de la DM1, mediante el desarrollo de modelos estructurales y de cribado virtual para identificar nuevos compuestos con potencial actividad frente a las dianas de interés. Bajo el título “Studying the druggability of miRNAs and MSI2 as potential targets for Myotonic Dystrophy Type 1”, la tesis fue dirigida por el Dr. Roger Estrada Tejedor.
La investigación tenía dos objetivos fundamentales: el primero, desarrollar un nuevo procedimiento computacional para generar modelos estructurales de miRNAs, capaces de describir la diversidad conformacional inherente de este tipo de estructuras y poder ser utilizados en el diseño de nuevos compuestos con actividad biológica. El segundo objetivo era diseñar y evaluar nuevos inhibidores de MSI2, una proteína que se encuentra sobre-expresada en DM1, que impide la maduración del miR-7 y que no tiene un sitio de unión bien definido.
Modelos estructurales de miRNAs
Así, la tesis doctoral del Dr. Fernández exploró la dinámica estructural y la posibilidad de utilizar las moléculas de ARN altamente flexibles como dianas terapéuticas, con un enfoque particular en pri-miR-23b y pri-miR-218. La aplicación de técnicas de modelización molecular como la dinámica molecular convencional (cMD) y la Gaussian Accelerated Molecular Dynamics (GaMD), permitió el estudio de la flexibilidad estructural de cada miRNA, pudiendo identificar un conjunto de conformaciones metaestables representativas de su flexibilidad. Para cada miRNA, se detectaron múltiples potenciales sitios de unión estructuralmente diversos, que no se pueden observar en los modelos estructurales estáticos.
Diseño y evaluación de nuevos inhibidores de MSI2
Respecto al segundo objetivo, el Dr. Fernández llevó a cabo un estudio computacional del dominio RRM1 de MSI2, para caracterizar los aminoácidos esenciales para el reconocimiento e interacción de potenciales inhibidores, tomando de referencia el inhibidor Ro 08-2750. Aprovechando estos conocimientos estructurales, se aplicaron métodos de diseño de fármacos basados en la estructura para realizar un cribado virtual y la selección de inhibidores potenciales de MSI2. La selección computacional se validó experimentalmente en modelos celulares de DM1. Dos de los compuestos seleccionados mejoran significativamente el índice de fusión miogénica, indicando una recuperación fenotípica en miotubos multinucleados transdiferenciados.
En conclusión, esta tesis aporta un marco computacional y experimental global que permite abordar el diseño de fármacos en estructuras altamente flexibles de miRNA y de proteínas de unión a ARN con un centro activo flexible o poco definido, contribuyendo notablemente al avance de estrategias terapéuticas para enfermedades mediadas por ARN.
Esta investigación se ha llevado a cabo con la colaboración de la Dra. Marta Guerra, del grupo GEMAT de IQS, del Dr. Santi Nonell y del Dr. Roger Bresolí, del Laboratorio de Fotoquímica de IQS, y de la Dra. Germana Falcone del Instituto di Biochimica e Biologia Cellulare – IBBC.
Publicaciones relacionadas
Daniel Fernández-Remacha et al, Cognate RNA-Binding Modes by the Alternative-Splicing Regulator MBNL1 Inferred from Molecular Dynamics, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(24), 16147.
Daniel Fernandez-Remacha et al, De-Novo Design of pre-miR-21 Maturation Inhibitors:Synthesis and Activity Assessment, Chem. Eur. J. 2023, 29, e202300825
