El síndrome de Marfan es un trastorno genético producido por mutaciones en el gen de la fibrilina-1 (FBN1), en el cual la afectación más grave es la dilatación progresiva de la aorta proximal por debilitación de la pared aórtica, que culmina en su disección y ruptura. Las intervenciones actuales, tanto médicas como quirúrgicas, tratan de controlar el crecimiento del aneurisma y prevenir consecuencias potencialmente mortales, pero no proporcionan soluciones definitivas.
La Dra. Yvette Rabadà Soler defendió su tesis doctoral en IQS, en la que ha desarrollado una terapia génica basada en moléculas de RNA para tratar los aneurismas aórticos asociados al síndrome de Marfan, sustituyendo la proteína defectuosa FBN1 por una copia funcional
En los últimos años, las estrategias terapéuticas dirigidas a los mecanismos patológicos involucrados en la progresión de la enfermedad aórtica en el síndrome de Marfan han despertado un creciente interés. El avance de las terapias génicas está revelando nuevos enfoques terapéuticos muy prometedores, pero aun precisan ser optimizados para lograr una aplicación clínica completa.
Es en este contexto donde la Dra. Yvette Rabadà Soler llevó a cabo su tesis doctoral, bajo el título Nanoterapias sinérgicas dirigidas basadas en RNA: un nuevo enfoque para el tratamiento de aneurismas aórticos en el síndrome de Marfan, dentro del Plan de Doctorados Industriales de la Generalitat de Cataluña, en modalidad de cofinanciación entre la empresa Aortyx e IQS School of Engineering (Universidad Ramón Llull). La tesis ha sido dirigida por la Dra. Cristina Fornaguera Puigvert, coordinadora del grupo NanoTher – NanoTherapies Lab de IQS, y por el Dr. Jordi Martorell López, profesor e investigador de IQS y CEO de Aortyx, una empresa dedicada al desarrollo de dispositivos médicos endovasculares para el tratamiento de enfermedades aórticas.
El objetivo de la tesis de la Dra. Rabadà ha sido desarrollar una terapia génica basada en moléculas de mRNA y siRNA, con la finalidad de silenciar y sustituir localmente la proteína defectuosa FBN1 por una copia funcional.
Nuevas soluciones para tratar el síndrome de Marfan
En primer lugar, en esta tesis se desarrollaron dos formulaciones poliméricas encapsulando RNA de interferencia pequeño (siRNA) y RNA mensajero (mRNA), utilizando polímeros poli(β -amino ésteres) (pBAES) modificados con oligopéptidos, unos materiales que han emergido como vectores eficaces y biocompatibles para la transferencia y liberación de ácidos nucleicos. Los prototipos obtenidos demostraron in vitro una eficiente inhibición de la fibrilina-1 endógena, así como la sobreexpresión exógena, tanto a nivel de mRNA como de proteína.
Para asegurar que la terapia desarrollada pueda actuar específicamente en la pared aórtica, la Dra. Rabadà exploró diversas estrategias, consiguiendo finalmente un sistema efectivo de liberación dirigido basado en la combinación de las formulaciones poliméricas previas con nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro (SPIONs). Así pues, se desarrolló un sistema de liberación guiado mediante campos magnéticos externos. El sistema desarrollado demostró una elevada eficacia de encapsulación de ácidos nucleicos en partículas de tamaño manométrico, así como su capacidad de liberar su carga in vitro bajo la influencia de un campo magnético externo. Esta fase de la tesis se desarrolló en una estancia de investigación de la Dra. Rabadà en el grupo de la Prof. Joyce W.Wong del Departamento de Biomedical Engineering de la Boston University.
En definitiva, la tesis de la Dra. Rabadà ha permitido desarrollar, como prueba de concepto, una nanoterapia sinérgica basada en RNA, que establece las bases para futuras investigaciones orientadas al desarrollo de una estrategia terapéutica innovadora que permita actuar selectivamente sobre la fibrilina-1, para poder restaurar la funcionalidad de la pared aórtica en el síndrome de Marfan y prevenir la formación de aneurismas aórticos.
Gracias a la innovación del mecanismo de unión entre las nanopartículas de óxido de hierro y los polímeros pBAE, en enero de 2025 se presentó en la Oficina Española de Patentes una solicitud de patente para los conjugados magnéticos desarrollados.
Publicaciones relacionadas
Yvette Rabadà, Cristina Fornaguera, Jordi Martorell. siRNA Local Delivery to Inhibit Dysfunctional fibrilllin-1 in Marfan Syndrome. 8th International Meeting on Aortic Diseases: New Insights into an Old Problem, June 2024.
Esta tesis se llevó a cabo dentro del proyecto GENMARF de la convocatoria NUCLIS – Investigación Industrial y Desarrollo experimental del 2022 de ACCIÓ.
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