Nuevos vectores virales híbridos para terapias génicas

La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno genético causado por mutaciones en el gen que codifica la distrofina, una proteína esencial para la estabilidad de les células musculares, y que afecta especialmente a los niños. La DMD provoca una degeneración muscular progresiva, complicaciones potencialmente mortales y una esperanza de vida significativamente reducida. Actualmente, no existe una cura para esta enfermedad y, a pesar de los avances, desafíos como las respuestas inmunitarias, la eficiencia limitada en la administración y la falta de especificidad en las terapias actuales requieren estrategias innovadoras para mejorar los resultados terapéuticos.

En los últimos años, la investigación en terapias para la DMD ha avanzado significativamente, especialmente mediante el uso de virus adenoasociados (AAV)  como vectores virales para introducir material genético terapéutico, un enfoque per permite sintetizar una versión más corta pero funcional de la distrofina, denominada microdistrofina. Esta estrategia, sin embargo, presenta el inconveniente que el AAV puede ser reconocido por el sistema inmunitario como un extraño y, en consecuencia, ser eliminado. Estas dificultades hacen que, actualmente, la terapia solo pueda ser administrada una única vez, con una eficacia muy limitada.

En el Grupo de Ingeniería de Materiales – GEMAT de IQS, la Dra. María Stampa López-Pinto llevó a cabo su tesis doctoral bajo el título Desarrollo de vectores virales híbridos adenoasociados para mejorar la administración genética en la Distrofia Musuclar de Duchenne, dirigida por la Dra. Marta Guerra Rebollo y el Dr. Salvador Borrós Gómez. El objetivo de la tesis ha sido desarrollar nuevos vectores virales híbridos que combinen virus adenoasociados con recubrimientos de poli(β-aminoèsters), pBAEs, con el objetivo de mejorar la eficiencia de transducción de los AAV, aumentar la especificidad de la orientación y minimizar las repuestas inmunitarias.

El primer objetivo de esta tesis fue el diseño, síntesis y caracterización de una biblioteca de nuevos polímeros pBAE modificados, que permiten su unión covalente con las cápsides de los AAV. Estos polímeros obtenidos han sido patentados en el marco de una solicitud internacional (International Patent Application Number: WO 2023/006651).

En una segunda fase de la investigación, la  Dra. Stampa estudió el impacto de los nuevos recubrimientos de OM-pBAE, relacionado con propiedades como la eficiencia de transducción, interacción con el sistema inmunológico y biodistribución. Los nuevos vectores AAV fueron validados en modelos in vitro específicos de DMD, observando tanto mejoras en la  internalización celular como en la eficiencia de la transducción.

Finalmente, los estudios posteriores realizados enmodelos in vivo, mostraron que los vectores híbridos aumtan significativamente la expresión de distrofina en los músculos tratados, apoyando su potencial terapéutico. Esta parte de la investigación de la Dra. Stampa se llevó a cabo en colaboración con el equipo del Dr. Alberto Malerba de la Royal Holloway University of London.

En conclusión, la tesis de la Dra. Stampa contribuye al avance de los mecanismos de administración génica con AAV, abriendo el camino a futyuras terapias génicas más eficaces, seguras y duraderas para el tratamiento de la DMD y otros trastornos genéticos.

Gracias a la investigación de esta tesis, el grupo ha conseguido un nuevo proyecto importante para seguir con la investigación y la mejora de los vectores AAV terapéuticos para la DMD.

Publicación relacionada

Maria Stampa-Lopez Pinto et al., Polymer-based coating of adeno-associated viral particles as a new strategy to evade immune response for DMD treatment, Journal of Controlled Release, 2025, 384, 113896

La línea de investigación sobre la Distrofia Muscular de Duchenne que lleva a cabo el grupo GEMAT se realiza en colaboración con la Asociacion Duchenne Parent Project de España.