La barrera hematoencefálica (BHE) es un gran obstáculo para la llegada de los fármacos al cerebro. Las terapias basadas en proteínas y ácidos nucleicos ofrecen un gran potencial para el tratamiento de enfermedades neurológicas como la epilepsia, las enfermedades neurodegenerativas o los tumores cerebrales. Sin embargo, estas terapias no consiguen llegar a su objetivo, el cerebro, en cantidades suficientes, a causa de la baja permeabilidad de la BHE.
La Dra. Maria C. Lucana defendió su tesis doctoral, en la que ha desarrollado nuevos péptidos biciclícos para transportar de manera eficaz bio y nanoterapias a través de modelos celulares de barrera hematoencefálica
En el Laboratorio de Bioterapias del grupo ChemSynBio de IQS, sus investigadores estudian diferentes vías de acceder al cerebro atravesando la barrera BHE. Entre otras aproximaciones, buscan nuevos péptidos que aprovechen las puertas de entrada natural al cerebro para facilitar el acceso a nuevas terapias, diseñando nuevos sistemas de entrega de fármacos al cerebro.
Este ha sido el objetivo de la tesis doctoral que la Dra. María Celia Lucana ha realizado en IQS, bajo la dirección del Dr. Benjamí Oller Salvia, dentro del grupo ChemSynBio, con el título Desarrollo de péptidos bicíclicos para el transporte de bio y nanoterapias atravesando el endotelio cerebral. La tesis de la Dra. Lucana se ha dividido en dos objetivos: el primero ha sido el desarrollo de unos sistemas biciclicos, denominados BrainBikes, capaces de mejorar el transporte de diversas cargas a través de modelos celulares de BHE. La segunda parte se centró en verificar su funcionalidad utilizando sistemas de administración de genes nanométricos.
Nuevos péptidos bicíclicos – BrainBikes
En su tesis, la Dra. Lucana ha desarrollado una nueva familia de péptidos bicíclicos, bautizados como BrainBikes, con resistencia a las proteasas y que son capaces de transportar diversos fármacos a través de la BHE.
A partir de un péptido lineal dirigido al receptor de la transferrina TfR1, se generaron diferentes sistemas bicíclicos. Entre ellos, el denominado BrainBike-4 mostró un orden de magnitud más elevado en afinidad para el receptor de la TfR1, comparado con el péptido lineal. Su función como transportador cerebral se validó con un modelo celular humano de BHE, previa conjugación con una proteína modelo y con un fragmento variable de anticuerpo de cadena única (scFv), producido dentro del grupo ChemSynBio.
BrainBike-4 ha resultado entre 2 y 3 veces más eficiente en el transporte respecto a otros péptidos resistentes a proteasas analizados en el mismo modelo de BHE.
La Dra. Lucana también estudió la aplicación de estos nuevos péptidos bicíclicos en sistemas de liberación basados en nanoparticulas recubiertas con poli(β-amino esteres) modificados con oligopéptidos – OM-pBAEs –, desarrollados por el grupo de investigación GEMAT de IQS. Partiendo de los OM-pBAEs, se creó una formulación simplificada con un único oligopéptido heteromérico, al que se le añadió un péptido zwitteriónico. Para desarrollar un sistema de administración condicionalmente activo, en el polímero zwitteriónico también se implementó un mecanismo de respuesta a la luz.
Para aumentar la selectividad del sistema frente a células cancerígenas, se exploraron dos ligandos: un nanoanticuerpo anti-EFGR y el nuevo BrainBike4, mostrando este último buena capacidad de transfección en células que expresan TfR1 y, además, permitió el transporte de la nanoterapia a través de un modelo humano de BHE.
Con esta investigación, la Dra. Lucana ha demostrado el potencial de los peptidomimémiticos bicílicos como transportadores cerebrales, e introduce nuevos enfoques para el transporte selectivo de bio i nanoterapìas, avanzando en el desarrollo de sistemas de administración dirigidos y en la medicina de precisión.
Parte de esta investigación se llevó a cabo en colaboración con el Dr. Roland Hellinger del Center for Physiology and Pharmacology at the Medical University of Vienna (Austria), gracias a una ayuda del ajut de The European Peptide Society (EPS).
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Maria C Lucana et al., BrainBike peptidomimetic enables efficient transport of proteins across brain endothelium, RSC Chemical Biology, 2024, 5(1), 7-11.
Este artículo forma parte de la colección especial RSC Chemical Biology – Editors Choice Collection 2023
Maria C Lucana et al., Development of simplified, photo-active, and TfR1-targeted poly(β-aminoester)-zwitterion nanovehicles for gene delivery across brain endothelium, 2025, preprint available in ChemRixv
Premios concedidos
Maria C Lucana et al., BrainBike peptidomimetic enables efficient transport of proteins across brain endothelium, Best short oral communication at the “XVIII Iberian Peptide Meeting”, Sesimbra (Portugal), November 2023
Maria C Lucana et al., BrainBike peptidomimetic enables efficient transport of bio and nanotherapeutics across brain endothelium, Best poster communication at the “13th Austrian Peptide Symposium (APS)”, Vienna (Austria), December 2024
Esta tesis ha recibido ayuda dentro del proyecto PRO-ANTIBODY, financiado por Fundació la Caixa (LCF/BQ/PR21/11840002), y del proyecto APTIBody , financiado en el Plan Estatal del Ministerio de Ciencia e Innovación MCIN-AEI (2020-117486RS-100)
COLABORADORES
