Un grupo de investigadores de IQS apuestan por una nueva familia de estructuras químicas que permitan el acceso de una forma modular a moléculas que ocupen también la tercera dimensión, poniendo así al servicio de la comunidad científica y de las empresas del sector de la salud las ventajas de la aplicación de nuevas metodologías químicas.
Explorar nuevos espacios químicos es un desafío permanente asociado al descubrimiento de entidades moleculares bioactivas. Para poder abordar esta tarea con visos de éxito, los programas de diseño y producción de la industria farmacéutica necesitan de nuevas aproximaciones a la creación de enlaces químicos en disposiciones, otrora imprevisibles, que resulten estratégicas desde un punto de vista sintético y/o farmacológico. Actualmente, se da la circunstancia de que del conjunto de todas las estructuras moleculares potencialmente posibles, el así denominado “espacio químico” (chemical space), solo una pequeña parte es fácilmente accesible con las herramientas de síntesis existentes, estando el campo de la Química Medica sembrado de moléculas esencialmente lineales o planas (1D o 2D).
Desde el Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica de la IQS School of Engineering, un grupo de investigadores, liderado por la Dra. Ana Belén Cuenca, trabaja en el área de la química metodológica con el objetivo de descubrir nuevas reacciones químicas, sobre todo aquellas capaces de generar estructuras densamente funcionalizadas y que puedan dar entrada a conjuntos estructurales con mayor contribución de la tercera dimensión espacial, denominados fármacos 3D. Con esta apuesta por espacios químicos diferentes, los investigadores de IQS tratan de poner al servicio de la comunidad científica y de las empresas del sector de la salud nuevas herramientas de síntesis avanzada, que permitan expandir la tipología de las familias de estructuras accesibles y que ayuden a resolver algunas de las encrucijadas que encuentra la química al servicio de las ciencias de la vida.
Cuando un profesional químico farmacéutico selecciona una ruta sintética para llevar a cabo la preparación de una serie de nuevos compuestos, de cara a realizar un “screening”, generalmente se asume que la razón que subyace es el intento de solucionar un problema farmacológico específico, como puede ser un aumento de potencia, una mejora en los procesos ADME (Adsorción, Distribución, Metabolismo y Excreción), etc.
A priori, y desde un punto de vista práctico, es razonable pensar que la selección de una vía basada en reacciones químicas bien establecidas y predecibles, y para las que disponemos de buen suministro de precursores, constituiría la mejor hoja de ruta. Sin embargo, aunque este razonamiento parece plausible, también es lícito constatar que esta aproximación tiende a dar lugar a extensas familias de compuestos parecidos entre sí, desde el punto de vista de su morfología 3D y, en su mayoría, con propiedades estereoelectrónicas muy similares.
Así parecen demostrarlo varios estudios llevados a cabo recientemente por exponentes claros y destacados dentro del área de la “Big Pharma [1], los cuales evidencian que la caja de herramientas de la cual se han servido hasta ahora los programas de “drug discovery” es sorprendentemente limitada, siendo las reacciones más empleadas la formación de enlaces de tipo amida, el acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura (mayoritariamente enfocada a la obtención de biarilos sin sustitución di-ortho y, por lo tanto, planos) y la sustitución nucleófila aromática.
Las implicaciones directas de esta inercia metodológica no son menospreciables. El análisis llevado a cabo por algunas de estas compañías revela que, como resultado de no producirse una apuesta clara por transferir al tejido industrial una metodología sintética moderna, habitualmente generada en las esferas académicas, se redunda pertinazmente en la sobrepoblación de ciertas morfologías 3D características lineales y en forma de disco, en detrimento y consiguiente exclusión de otras morfologías dotadas de mayor esfericidad, cuyo potencial impacto biológico se empieza a vislumbrar.[2]
En palabras de los autores de los estudios mencionados anteriormente: “Metafóricamente hablando, parece que la práctica actual de la química médica hace sus mayores apuestas en solo unos pocos espacios en la ruleta, mientras que otros espacios permanecen intactos. […]. Sin embargo, aquellos que logren aventurarse a apostar por un espacio químico diferente, puede que se encuentren un día levantándose de la mesa de juego como únicos vencedores…”
[1] a) W. P. Walters, J. Green, J. R. Weiss, M. A. Murcko, J. Med. Chem. 2011, 54, 6405; b) D. G. Brown, J. Boström, J. Med. Chem. 2016, 59, 4443. c) N. Schneider, D. M. Lowe, R. A. Sayle, M. A. Tarselli, G. A. Landrum, J. Med. Chem. 2016, 59, 4385. d) A. P. Taylor, R. P. Robinson, Y. M. Fobian, D. C. Blakemore, L. H. Jonesb, O. Fadeyi, Org. Bio. Chem. 2016, 14, 661.
[2] Nambo; Keske; J. C-H. Crudden, C. M. ACS Catal. 2015, 5, 4734.