La industria farmacéutica necesita cada vez más nuevas herramientas metodológicas que permitan sintetizar ingredientes activos de forma más específica, construyendo nuevos enlaces de forma más eficaz y ahorrando etapas de purificación, a la vez que llevarlas a cabo en condiciones más suaves y sostenibles. La química del yodo hipervalente está cada vez más presente en el campo de la síntesis orgánica. Entre las diversas aplicaciones, los derivados de yodo con un estado de oxidación elevado destacan por su papel como agentes oxidantes y de transferencia de grupos electrófilos. Sin embargo, en los últimos años, han surgido diversos patrones de reactividad innovadores de los reactivos λ3-iodanos, que ofrecen nuevas oportunidades para el desarrollo de metodologías sintéticas.
Nuevas metodologías sintéticas basadas en halógenos hipervalentes
En este contexto, el Dr. Wei Wen Chen ha llevado a cabo su tesis doctoral en IQS, donde ha desarrollado nuevas metodologías sintéticas basadas en la química de halógenos hipervalentes, como herramienta para explorar nuevas transformaciones y estrategias de diseño de estructuras con alta selectividad. Bajo el título The hypervalent halogen chemistry as enabling tool for new C-H coupling reactivity and structure design, la tesis se ha llevado a cabo en el grupo de investigación CRISOL – Chemical Reactions for Innovative SOLutions, codirigida por la profesora Dra. Ana B. Cuenca, del Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica de IQS, y el Dr. Alexandr Shafir del Instituto de Quimica Avanzada de Cataluña – IQAC.
El Dr. Chen ha explorado en su tesis la reactividad de especies orgánicas que contienen halógenos hipervalentes, con diversos compuestos organometálicos, centrándose especialmente en el uso de organometaloides basados en boro y silicio.
Nuevos acoplamientos C-H
La modificación del enlace carbono-hidrógeno (C-H), el más abundante en las moléculas orgánicas, es una tarea muy complicada mediante el uso metodologías clásicas, debido a condiciones de reacción extremas, el uso de metales de transición y la baja selectividad. En esta tesis se han proporcionado nuevas reactividades partiendo de especies de tipo PhIX2, donde destaca la capacidad de ciertos intermedios de yodo(III) transitorios para facilitar la transferencia de un grupo al núcleo de yodoareno, con resultado de un acoplamiento C-H sin necesidad de un catalizador metálico, de manera selectiva y en condiciones muy suaves. Concretamente, el grupo (diacetoxi)yodo actúa como elemento director, facilitando la introducción selectiva de ciertos fragmentos orgánicos en las posiciones orto o para respecto al átomo de yodo de un anillo aromático.
Entre los logros de esta transformación destaca la alta eficiencia observada en el acoplamiento tipo iodonio-Claisen de precursores de yodo hipervalente con derivados de alilsilano, que ha permitido la formación de más de 50 ejemplos de compuestos yodoarenos orto-alilados. El potencial sintético de estos orto-yodoalilarenos se ha demostrado en una variedad de transformaciones, que van desde la migración de doble enlace y reacciones tipo olefinación hasta la síntesis de compuestos relevantes, como intermedios sintéticos versátiles o derivados de moléculas con semejanza a fármacos.
Publicación relacionada
Wei W. Chen et al, Iodane-Guided ortho C−H Allylation, Angewandte Chemie International Edition, 2020, 59, 45, 20201-20207
Gem-dimetaloides como nucleófilos versátiles
En otro apartado de su investigación, el Dr. Chen amplía el panorama sintético de los versátiles compuestos bencílicos gem-α,α-dimetaloides basados en boro/silicio, abarcando desde la generación de estas especies hasta sus aplicaciones en reactividad. Las diferencias inherentes de reactividad entre los dos enlaces carbono-metaloide se han aprovechado para generar dos metodologías ortogonales que permiten modificar los fragmentos C-Si y C-B de manera quimioselectiva. Por un lado, bajo la influencia de las especies de yodoarenos hipervalentes, se ha logrado una arilación quimioselectiva del fragmento C-Si. Por otro lado, se ha demostrado que el fragmento C-B de estos derivados gem-dimetálicos experimenta una arilación eficiente y quimioselectiva de tipo Suzuki–Miyaura con diversos Ar–Cl.
La metodología desarrollada proporciona una base sólida para el desarrollo de métodos adicionales dirigidos a la construcción modular e iterativa de centros de carbono multisustituidos, una tarea de gran importancia en la química sintética actual.
Publicación relacionada
Relacionado con esta parte de la investigación, el grupo ha publicado un artículo que se encuentra entre las publicaciones más populares de Química Orgánica de la Royal Society of Chemistry del 2021.
Wei W. Chen et al, Exploring the benzylic gem-C(sp3)-boron-silicon and boron-tin centres as a synthetic platform, Chemical Science, 2021, 12, 10514-10521
Aplicación de las sales de diaril-iodonio
Finalmente, gracias a la investigación llevada cabo por el Dr. Chen, se ha podido ampliar el espacio estructural de las sales de diaril-iodonio con una nueva familia de estas estructuras cíclicas que contienen dos halógenos hipervalentes en un anillo, las cuales no existían en la literatura hasta el momento. Estas nuevas arquitecturas rígidas representan una plataforma interesante para generar nuevas geometrías moleculares tipo «barra angular», gracias al ángulo cercano a 90° característico de la unidad C−I−C. Además, se ha podido demostrar que los pares de vectores ácidos de yodo(III) se pueden ajustar mediante la modificación del anillo aromático, abriendo así la exploración a nuevos modos de unión quelante y puente.
Publicación relacionada
Wei W. Chen et al, Cyclic Homo- and Heterohalogen di-λ3-diarylhalonium Structures, Journal of American Chemical Society. 2023, 145, 25, 13796–13804
Esta tesis ha recibido financiación dentro del proyecto BISiBonds – Nuevos modelos de síntesis, dentro del Plan Estatal de Proyectos I+D+i 2020 del Ministerio de Ciencia e Innovación / Agencia Estatal de Innovación
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