El meduloblastoma (MB) es un tumor que se forma en el cerebelo y que aparece frecuentemente en niños pequeños. Presenta un reto significativo en la oncología pediátrica, especialmente debido a las bajas tasas de supervivencia asociadas al subtipo más agresivo, el Meduloblastoma Grupo 3 (MB G3). El tratamiento actual del MB G3, basado en cirugía, radiación y quimioterapia, presenta muchas limitaciones, como la aparición de resistencias a la quimioterapia y efectos secundarios graves, poniendo de manifiesto la necesidad de conseguir terapias mejoradas y efectivas.
La Dra. Inés Fallon Estaún defendió su doctorado industrial en IQS, en el que ha explorado los primeros pasos de un programa de descubrimiento de fármacos para encontrar nuevos tratamientos específicos para los tumores del meduloblastoma grupo 3.
Bajo el título Discovery and Validation of New Therapeutic Targets for Medulloblastoma Group3 Treatment, la Dra. Inés Fallon Estaún realizó su tesis doctoral en el Departamento de Bioingeniería de IQS. La tesis se llevó a cabo dentro del Plan de Doctorados Industriales de la Generalitat de Cataluña, en modalidad de cofinanciación entre la empresa Onchoheroes Biosciences SL e IQS School of Engineering (Universidad Ramón Llull), y dentro de la convocatoria de Doctorados Industriales de la Agencia Estatal de Investigación. Los codirectores de la tesis han sido el Dr. Salvador Borrós Gómez, del Grupo de Ingeniería de Materiales – GEMAT de IQS, y la Dra. Eva Méndez Camarena, Head of Drug Discovery de Oncoheroes Biosciences SL, actualmente vicepresidenta de Operaciones de Theriva Biologics SL.
Con el objetivo final de desarrollar un tratamiento específico para el MB G3, con menores efectos adversos en los pacientes, la Dra. Fallon presentó en su tesis los primeros pasos de un proceso de descubrimiento de fármacos para el MB G3, basado en dos estrategias: por un lado, el Reposicionamiento de Fármacos y, por otro lado, un programa tradicional de Descubrimiento de Fármacos.
Reposicionamiento de Fármacos
En primer lugar, se desarrollaron los modelos in vitro para evaluar la eficacia y toxicidad de los compuestos en investigación, incluyendo cultivos celulares 2D y 3D, cumpliendo con los estándares de calidad más elevados y diseñados para ser utilizados en campañas de cribado de alto rendimiento.
La primera estrategia para descubrir un nuevo tratamiento para el MB G3 se basó en el reposicionamiento de fármacos, que se llevó a cabo mediante una biblioteca de 1280 compuestos, que se ensayaron en los modelos diseñados previamente. Se priorizaron ocho inhibidores de seis dianas diferentes, relacionadas con el MB, basándose en su actividad y en si índice terapéutico preliminar. También se evaluaron posibles combinaciones sinérgicas, encontrando tres de estas combinaciones.
Descubrimiento de fármacos
La segunda estrategia, basada en un programa tradicional de Descubrimiento de Fármacos, consistió en un elaborado y completo análisis bioinformático, usando bases de datos públicas, para identificar target genes letales en presencia de una deficiencia genética específica (driver gen) para el MB G3. Estas bases de datos permitieron una investigación del genoma completo. Utilizando compuestos químicos para los ensayos de validación, la investigación de la Dra. Fallon confirmó la dependencia de las células de MB para estos genes, llevando a la identificación de parejas sinérgicas de dianas prometedoras. En colaboración con expertos en modelado in silico, finalmente se realizó un diseño racional de un inhibidor dual, seguido de un cribado virtual contra una biblioteca de compuestos químicos, para identificar posibles hits, que fueron confirmados posteriormente en la batería de ensayos in vitro previamente diseñados.
En definitiva, la tesis de la Dra. Fallon ha contribuido así a los esfuerzos en curso en el estudio y desarrollo de terapias dirigidas para el MB G3, abordando la necesidad urgente de tratamientos más efectivos y menos tóxicos para los tumores cerebrales pediátricos. Así, ha identificado nuevos compuestos y dianas específicas con prometedores resultados para el tratamiento del MB G3. Las investigaciones futuras incluyen la optimización de los hits identificados mediante un proceso hit-to-lead, o el uso de moléculas de ARN para medicina de precisión, con resultados experimentales preliminares ya reportados.
En palabras de la Dra. Eva Méndez Camarena, “el desarrollo de esta plataforma de cribado, así como la identificación de nuevas dianas moleculares y compuestos químicos en esta tesis, representan un importante paso adelante en el desarrollo de nuevos tratamientos, más seguros y eficaces, contra el meduloblastoma pediátrico G3”.
Publicación relacionada
Inés Fallon et al, Development of a high-throughput screening platform to identify new therapeutic agents for Medulloblastoma Group 3, SLAS Discovery, 29, issue 2, 100147 (2024)
Esta tesis ha recibido financiación dentro del Plan de Doctorados Industriales de la Agència de Gestiò d’Ajuts Univeristaris i de Recerca – AGAUR de la Generalitat de Cataluña (proyecto DI 2020 26), del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades en la convocatoria de Doctorados Industriales de la Agencia Estatal de Investigación (DIN2019-010499/ AEI /10.13039/501100011033) y de la European Molecular Biology Organization (EMBO) para un intercamcio científico internacional: EMBO Scientific Exchange Grant (SEG 10096).
COLABORADORES
