El cáncer de páncreas representa la cuarta causa de muerte relacionada con cáncer en Europa y Estados Unidos. Su forma más común es el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), asintomático hasta estadios muy avanzados de la enfermedad, que representó el tercer cáncer más letal en 2023. Los tratamientos actuales, basados en la quimioterapia, presentan una baja eficacia debida, en parte, a la formación de un estroma altamente fibrótico que aísla las células tumorales e incrementa la presión intersticial. Esto, dificulta la llegada de los fármacos y favorece el desarrollo de resistencias.
La Dra. Iris Pontón defendió su tesis doctoral en IQS; en la que ha desarrollado nuevos sistemas de liberación controlada de fármacos con nanopartículas mesoporosas de sílice para superar los desafíos del adenocarcinoma ductal pancreático
Actualmente, la nanomedicina es una disciplina innovadora y de vanguardia, capaz de mejorar la farmacodinámica de los principios activos. Durante la última década, los nanovehículos han ganado relevancia en el abordaje terapéutico del PDAC. A pesar de su capacidad para mejorar la selectividad de los fármacos hacia las células malignas y permitir la liberación controlada, una de las principales limitaciones de los nanosistemas es la formación inmediata de una corona proteica (PC) en su superficie, en cuanto son inyectados en el torrente sanguíneo. Estas proteínas adheridas en la superficie de las partículas actúan como una etiqueta que facilita que las células del sistema inmunitario las detecten y eliminen rápidamente, disminuyendo la acumulación selectiva de los sistemas al punto diana.
En este contexto, la Dra. Iris Pontón Barroso ha llevado a cabo su tesis doctoral en IQS con el objetivo de desarrollar y estudiar nuevos nano-vehículos basados en nanopartículas mesoporosas de sílice (MSN) capaces de superar los desafíos del PDAC. Bajo el título Engineering Artificial Protein Coronas on Mesoporous Silica Nanoparticles: A Targeted Approach for Pancreatic Cancer Therapy, la tesis ha sido dirigida por el Dr. David Sánchez García, dentro del Grupo de Ingeniería de Materiales – GEMAT de IQS.
En su tesis, la Dra. Pontón propone tres nanosistemas basados en MSNs para superar los desafíos asociados al PDAC, abordando el problema de la formación de PCs alrededor de las nanopartículas (NPs). Para ello, las NPs han sido funcionalizadas con una corona de albúmina, para reducir su detección por los macrófagos, que además actúa como un tapón para retener los fármacos en las NPs. La unión de la albúmina a las NPs se ha llevado a cabo mediante nuevas moléculas diseñadas y sintetizadas en el Laboratorio de Química Supramolecular de IQS. Estas moléculas, que tienen grupos sensibles a estímulos concretos, han permitido la preparación de nuevos sistemas de liberación controlada.
Nuevos nanovehículos con una corona artificial para la liberación controlada de fármacos
El primer sistema consiste en un nanovehiculo formado por MSNs y una corona de albúmina, capaz de liberar de manera controlada un conjugado de camptotecina y gemcitabina (CPT-GEM), en respuesta al pH ácido de los lisosomas de las células tumorales. Además, se han añadido a la corona proteica dos péptidos para dar selectividad al sistema para las células de PDAC y reducir aún más el secuestro de los sistemas por parte de los macrófagos. Este sistema se ha evaluado en células de PDAC, mostrando una eficacia superior a la de los sistemas análogos descritos en la literatura, basados en monoterapia con gemcitabina.
La segunda propuesta tenía como objetivo preparar y caracterizar un nanovehículo que combina la terapia fotodinámica y la quimioterapia. El diseño de una corona proteica sensible al oxígeno singlete permitió obtener un sistema de liberación controlado del fármaco doxorubicina mediante luz. Este sistema ha mostrado una elevada citotoxicidad en concentraciones muy bajas del nanovehículo, cuando es irradiado con luz roja.
El tercer nanovehículo desarrollado en esta tesis tenía como objetivo crear un sistema avanzado potencialmente capaz tanto de acumularse en el microambiente tumoral del cáncer de páncreas, como de penetrarlo. Para conseguirlo, se utilizaron NPs de 45 mm de diámetro cargadas con el fármaco conjugado CPT-GEM. Los nanovehículos se conjugaron con un recubrimiento híbrido formado por un polímero catiónico y albúmina, unido a las NPOS mediante una nueva molécula con dos grupos sensibles a dos pHs. Gracias a estos estímulos, esta estrategia permite reducir progresivamente el tamaño tumor en el medio extracelular y en el interior de las células tumorales. Este nanovehículo ha mostrado una eficacia, frente a dos líneas celulares del PDAC, superior a la de los sistemas descritos análogos descritos en la literatura basadas en monoterapia con gemcitabina. Tanto el diseño como los resultados obtenidos con este sistema, lo proveen de potencial para la evaluación preclínica.
Parte de esta investigación se ha realizado en colaboración con el Laboratorio de Ingeniería de Tejidos y el Laboratorio de Bioterapias de IQS.
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Parte de esta tesis se ha llevado a cabo con ayuda del Ministerio de Ciencia e Innovación – AEI en el marco del proyecto Nanopan-3D (PID2021-126346OB-I00)
