El adenocarcinoma ductal de páncreas (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) se considera uno de los cánceres más agresivos, con una tasa de supervivencia muy baja. Este hecho está asociado con su tardía detección, debido a que los síntomas se muestran una vez la enfermedad ha llegado a estadios tardíos, o en etapas metastásicas. Además, debido a su capacidad de desarrollar resistencia a los fármacos, la quimioterapia es típicamente usada como tratamiento paliativo.
En su tesis doctoral realizada en IQS, el Dr. Endika Torres ha desarrollado y aplicado diferentes modelos de predicción para la generación de inhibidores duales contra las proteínas quinasa FGFR2 e IGF1R, basados en estructuras derivadas de la pirido[2,3-d]pirimidina
Por todo esto, el cáncer de páncreas se ha convertido en una de las principales preocupaciones de la comunidad científica, generando multitud de proyectos de investigación con el objetivo de desarrollar tratamientos más efectivos. Los tratamientos basados en la inhibición de proteínas tirosina quinasa (PTK) han demostrado resultados prometedores, por lo que el diseño de nuevos inhibidores de tirosina quinasas (TKI) para el tratamiento del PDAC ha crecido en interés, con varios ejemplos que han llegado a ensayos clínicos. A pesar de todo, la inhibición de PTK de manera individual ha mostrado resultados deficientes, ya que la habilidad de la célula para autorregularse le permite generar resistencia al fármaco, recuperando su actividad basal. Debido al mecanismo de este proceso, para prevenirlo es necesaria la inhibición simultánea de varias PTK, usando por ejemplo TKI duales.
En el desarrollo de nuevos fármacos, el diseño de fármacos asistido por ordenador, incluyendo la modelización molecular y estrategias basadas en Machine Learning, ha sido crucial para descubrir las características necesarias para que estas moléculas sean buenos inhibidores y muy concretamente para el desarrollo de inhibidores duales, permitiendo la identificación de las características no obvias entre las distintas dianas.
Es en este contexto donde el Dr. Endika Torres Urtizberea llevó a cabo su tesis doctoral en el Grupo de Química Farmacéutica – GQF de IQS, bajo el título “Diseño y Síntesis de Inhibidores duales de Tirosina Quinasa contra el Càncer de Páncreas”, dirigida por el Dr. Roger Estrada Tejedor y el Dr. Raimon Puig de la Bellacasa Cazorla. En su tesis, el Dr. Torres ha desarrollado y aplicado diferentes modelos de predicción de estructura – actividad (QSAR) para la generación de TKI duales multiobjetivo contra las proteínas quinasa FGFR2 y IGF1R, basados en estructuras derivadas de la pirido[2,3-d]pirimidina.
Nuevos inhibidores de tirosina quinasa duales
En su investigación, el Dr. Torres desarrolló diferentes metodologías de predicción estructura –actividad de alta precisión para la predicción de la actividad inhibidora contra FGFR2 e IGF1R, así como un novedoso algoritmo de selección de las propiedades fisicoquímicas correlacionadas con la actividad biológica, basado en algoritmos de aprendizaje de última generación. De este modo, en esta investigación se pudo clasificar una biblioteca generada previamente sobre la base de estructuras de pirido[2,3-d]pirimidinas y encontrando candidatos con alta capacidad inhibidora potencial.
Atendiendo a los resultados obtenidos con los modelos de predicción, y considerando al mismo tiempo su viabilidad sintética, el Dr. Torres desarrolló metodologías para la obtención de una pirido[2,3-d]pirimidina ortogonalmente sustituible en distintas posiciones de su estructura, que le permitió introducir diversidad de sustituyentes sobre ese intermedio común. De este modo, logró obtener con éxito muchos candidatos, en pocos pasos sintéticos y que hasta el momento eran de difícil acceso.
Tras un enfoque iterativo, se seleccionaron algunos candidatos que se sometieron a ensayos enzimáticos contra las dianas de interés, identificando diversos inhibidores duales y selectivos de FGFR2, validando así las metodologías computacionales desarrolladas para su selección.
Con estos resultados, la tesis del Dr. Torres ha demostrado la eficacia de combinar el diseño de fármacos asistido por ordenador con el desarrollo sintético, para la obtención de nuevos inhibidores de tirosina quinasas (TKI) para el tratamiento del PDAC.
Publicación relacionada
Endika Torres et al, Rational Method for Structural Simplification as Key Step in Hit Discovery: the case of FGFR2 and IFG1R Dual inhibitors, International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(9), 4457.
Esta tesis se ha llevado a cabo en el marco del proyecto PANCTKI (Nuevos inhibidores multidiana en terapia de cáncer de páncreas), financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación y Universidades – Agencia Estatal de Investigación, en el Pla Nacional Retos de la Sociedad RTI 2018-096455-B-100.
La tesis ha recibido una ayuda Joan Oró (2023 FI-3 00106) del Departamento de Investigación y Universidades de la Generalitat de Cataluña.
