Grupos funcionales borilados: nuevas herramientas químicas con aplicación en contextos terapéuticos

El boro es un elemento químico muy versátil con un gran número de aplicaciones en el ámbito de la síntesis orgánica. Desde un punto de vista molecular, el impacto de muchos grupos funcionales orgánicos borilados proviene del hecho de que presentan un orbital p vacío que les confiere un carácter de ácido de Lewis y les permite interaccionar con bases de manera reversible. Esta capacidad es especialmente útil en química sintética, pero también en contextos biológicos, al poder interaccionar con bases/nucleófilos presentes en escenarios biológicos como pueden ser azúcares o residuos aminoacídicos de proteínas.

En la industria farmacéutica, se encuentran diversos fármacos aprobados con fragmentos de tipo ácido borónico, como es el caso del fármaco bortezomib, un potente inhibidor del proteasoma empleado para tratar pacientes con mieloma múltiple. En este tipo de fármacos, el orbital vacío del fragmento borilado es pieza clave para la interacción con la diana biológica.

Complementariamente, algunos sistemas de tipo ácido borónico han sido ampliamente empleados como sensores de glucosa o herramientas que facilitan aplicaciones en imagen. El uso de estos fragmentos está creciendo notablemente en el contexto de sistemas de liberación de fármacos, especialmente en el desarrollo de nuevos biomateriales sensibles a pH o estímulos redox.

Investigadores/as del grupo CRISOL – Chemical Reactions for Innovative SOLutions de IQS llevan a cabo algunas líneas de investigación aplicada con este tipo de grupos funcionales de boro como herramienta clave. El objetivo final es resolver nuevos desafíos metodológico/funcionales aprovechando la versatilidad de sistemas borilados. En el contexto de esta motivación, surge la  colaboración con investigadores/as del Grupo de Ingeniería de Materiales – GEMAT de IQS, para estudiar el impacto de la incorporación de una serie de fragmentos a una selección de sistemas de liberación inteligente de genes en los que este equipo trabaja activamente.

Es en este contexto donde el Dr. Raúl Cosialls Menárguez ha llevado a cabo su tesis doctoral en IQS con el objetivo final de aportar nuevas funcionalidades a los sistemas de liberación de fármacos o genes, tanto para la obtención de información farmacocinética relevante en estudios a partir de la Tomografía por Emisión de Protones – PET, como aprovechando las capacidades de reconocimiento ácido borónico-azúcar. Bajo el título Síntesis y aplicaciones de fragmentos borilados como herramientas químicas para la obtención de imágenes PET y el reconocimiento funcional de sistemas de administración de fármacos, la tesis ha sido dirigida por la Dra. Ana Belén Cuenca González, del Grupo CRISOL, por el Dr. Salvador Borrós Gómez y por la Dra. Cristina Fornaguera Puigvert del grupo GEMAT.

La Tomografía por Emisión de Positrones – PET es una técnica de medicina nuclear que utiliza substancias radioactivas para medir la actividad metabólica de células y tejidos. En esta técnica es especialmente relevante el uso de radiotrazadores de flúor-18. En el marco de su investigación, el Dr. Cosialls ha utilizado la habilidad de un fragmento trifluoroborato (AMBF₃), un grupo borilado fluorado que puede ser marcado radioactivamente gracias a una reacción de intercambio con una fuente de flúor radioactivo, para lograr el radiomarcaje con ¹⁸F de dos vectores de liberación de fármacos diferentes y así poder conseguir una imagen de su comportamiento y biodistribución in vivo.

El primer sistema sintetizado y radiomarcado fueron una serie de sistemas supramoleculares de tipo cavitando metálico del paladio propuesto recientemente como un excelente sistema de liberación del fármaco antineoplásico cisplatino. Tras la incorporación del fragmento radioactivo borilado [¹⁸F]-AMBF₃, se evaluaron sus propiedades in vivo, siendo la primera vez que se evaluaba su biodistribución en animales.

En segundo lugar, se ensayó la incorporación del fragmento [¹⁸F]-AMBF₃ en nanopartículas de poli(β-aminoésteres) (PBAE) modificados con oligopéptidos, un sistema de administración de material genético diseñado y creado dentro del grupo GEMAT. Se sintetizó un nuevo polímero radiotrazador con [¹⁸F]-AMBF₃ para ser incorporado en una serie de formulaciones con aplicación en vacunas. Gracias al desarrollo de nuevo radiotrazador, se pudo llevar a cabo el estudio farmacocinético de las formulaciones, que permitió evaluar tanto la seguridad como la eficacia a partir de su imagen PET.

En la segunda parte de su tesis, el Dr. Cosialls aprovechó la capacidad de los ácidos borónicos para reconocer azúcares. En base a esta premisa, se desarrollaron dos nuevas aplicaciones de los polímeros del tipo poli(β-aminoésteres) gracias a la incorporación de funcionalidades ácido borónico. La integración del fragmento ácido flurorofenil borónico (FPBA) en la estructura de los pBAEs permitió, por un lado, diseñar un sistema de administración de genes basado en microagujas, que emplea la interacción FPBA-glucosamina como elemento estructural que permite el recubrimiento de ácidos nucleicos de la superficie de la microaguja y que da lugar a la liberación de poliplejos in vitro en base a estímulos de pH.

Por otro lado, se obtuvo una serie de pBAEs conjugados con un fragmento ácido piridilborónico (PyBA), para dotarlos de capacidad selectiva de reconocimiento de ácido siálico en la superficie de células tumorales. Esto permitió demostrar la afinidad selectiva frente a poblaciones de células madres cancerosas, mediante el reconocimiento de polisacáridos ricos en ácido siálico en la superficie de células tumorales.

En definitiva, la investigación llevada a cabo por el Dr. Cosialls, realizada también en colaboración con el Dr. Jordi Llop del Laboratorio de Radioquímica de CiC bioGUNE y con la Dra. Angela Casini de la Technical Univeristy of Munich (TUM), ha demostrado ampliamente la capacidad de los compuestos borilados para ser utilizados en diferentes aplicaciones clínicas, abriendo la puerta a la implementación de este tipo de especies en el contexto de la biomedicina.

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