En su tesis, la Dra. Leticia Manén ha implementado una metodología quimioinformática, basada en la selección de moléculas potencialmente activas, que va más allá de los procesos de optimización hit-to-lead y del reclamado espacio Markush.
Dr. Jordi Teixidó, Dra. Leticia Manén, Dr. Roger Estrada
La estrategia de descubrimiento de fármacos es larga, poco eficiente y muy costosa, y una de sus principales etapas está basada en el proceso de optimización conocido como hit-to-lead, donde se hace una búsqueda alrededor de los primeros ‘hits’ encontrados para poder seleccionar un candidato con potencial terapéutico. Este proceso implica un extenso estudio y posterior síntesis de análogos de una molécula que haya presentado previamente cierta actividad biológica frente a una diana concreta. Esto comporta la síntesis de muchos derivados que describirían una ‘subquimioteca’, que resulta estar muy focalizada alrededor del espacio químico del compuesto inicial. Aun así, cuando la molécula es finalmente patentada, se protege un espacio químico mucho más amplio a partir de una estructura Markush, dando por supuesto que la actividad de las moléculas patentadas sea extensible también a todos sus múltiples derivados.
En este entorno, la Dra. Leticia Manén defendió su tesis doctoral en IQS bajo el título Exploring Molecular Diversity: There is plenty of room at Markush’s, donde ha trabajado con la hipótesis de que gran parte del espacio químico de estas bibliotecas no está explorado, y que se pueden encontrar más candidatos a fármacos que pueden incluso superar la actividad del hit original. La tesis ha sido realizada en el Laboratorio de Diseño Molecular de IQS School of Engineering, dentro del Grupo de Química Farmacéutica, bajo la dirección del Dr. Jordi Teixidó y del Dr. Roger Estrada.
En su investigación, la Dra. Manén ha realizado una exploración del amplio espacio químico resultante de moléculas pequeñas con propiedades similares a las de los fármacos, a partir de la base de datos de moléculas bioactivas ChEMBL y de la lista de fármacos aprobados por la FDA entre 2008 y 2020. El objetivo final ha sido implementar y demostrar las ventajas de la metodología exploratoria frente a la investigación que se establece actualmente en el ámbito químico medicinal. Los resultados obtenidos, basado en tecnología computacional, han confirmado que tanto la selección racional como la aleatoria representan las bibliotecas combinatorias declaradas en las patentes, de forma más significativa que las moléculas descritas hasta ahora.
Nueva metodología quimioinformática de selección de moléculas activas
La metodología establecida – combinación de química computacional y experimental – describe mejor el espacio químico de un fármaco concreto: consiste en la elección racional de ciertas moléculas concretas desde la definición previa de las bases de datos moleculares, la posterior división del espacio en clústers o celdas y una nueva selección de las moléculas situadas en el centro de estos espacios, para finalmente proceder a su síntesis y al estudio de su actividad.
Como pruebas de concepto, la metodología desarrollada en esta tesis ha sido implementada en dos casos concretos: el del fármaco antipalúdico Tafenoquina y el caso del Dacomitinib, un inhibidor de tirosina quinasa de segunda generación para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. La exploración del espacio químico de estas dos familias ha llevado a la síntesis de siete análogos antipalúdicos y ocho inhibidores de tirosina quinasa que han mostrado actividades biológicas interesantes.
El estudio del espacio químico de la Tafenoquina se ha llevado a cabo en colaboración con GSK Global Health Unit, concretamente con el equipo de investigación del Dr. Francisco Javier Gamo.
La tesis de la Dra. Manén demuestra que la aplicación de la quimioinformática para la selección de bibliotecas puede mejorar la capacidad de inspeccionar mejor los conjuntos de datos químicos para poder identificar nuevos compuestos precandidatos, dejando la puerta abierta para posteriores procesos hit-to-lead, más allá del reclamado espacio Markush.
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Leticia Manén, Jose.I. Borrell, Jordi Teixidó, Roger Estrada, Deconstructing Markush: improving the R&D efficiency using library selection in early drug discovery, Pharmaceuticals 2022, 15(9), 1159
Esta tesis ha recibido financiación con fondos propios del Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica y dentro del programa de ayudas IQS para la contratación de personal investigador predoctoral.