Estudio del mecanismo de influencia de la diabetes en el deterioro cognitivo

La probabilidad de sufrir la enfermedad de Alzheimer está vinculada a diversos factores de riesgo, siendo el envejecimiento uno de los factores más importantes, pero no el único. Los estudios genéticos han demostrado que la enfermedad de Alzheimer esporádica es consecuencia de la combinación ponderada de factores genéticos y ambientales. Otro de los factores de riesgo para desarrollar el Alzheimer en personas de edad avanzada es la diabetes tipo 2 (DM2).

El Dr. Francesc Guix Ràfols del Grupo de Ingeniería de Materiales – GEMAT de IQS lidera, junto con el Dr. Carlos Dotti del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa – CSIC, una línea de investigación que consiste en estudiar la predisposición de sufrir la enfermedad de Alzheimer en condiciones de estrés metabólico. Para llevar a cabo esta investigación  utilizan pruebas in vivo con una familia de ratones hAPP NL/F, que tienen mutaciones en el gen responsable del desarrollo de la enfermedad, pero con una expresión muy baja y sin presentar ningún síntoma. En estudios previos con estos ratones, estos investigadores han estudiado la posibilidad que enfermos con diabetes DM2 tengan un riesgo más elevado de padecer Alzheimer, descubriendo la implicación de dos genes en esta predisposición: el gen HIF-3α, relacionado con el estrés por hipoxia (falta de oxígeno), que disminuía, y, por otro lado, el gen Irft7, que induce inflamación y que en ese caso aumentaba.

Para profundizar en esta investigación, los dos investigadores lideran ahora el proyecto DiaAD para establecer los mecanismos que hay detrás de la influencia de la diabetes tipo 2 en la inducción del deterioro cognitivo, en aquellas personas con predisposición genética a la enfermedad.

Por un lado, el proyecto DiaAD quiere demostrar como los ratones hAPP NL/F, sometidos a condiciones de dieta grasa (que los vuelve diabéticos), aumentan esta predisposición a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. La mayor susceptibilidad de los ratones hAPP NL/F podría ser causada por la presencia de oligómeros Aß, que provocan unos pequeños poros en las células, por donde se produce la entrada de calcio que causa toxicidad neuronal y que son los responsables del aumento de la predisposición a padecer trastornos cognitivos.

Por otro lado, en este proyecto los investigadores quieren establecer como la disminución de los niveles del gen HIF-3α (en condiciones de hipoxia) y el aumento de los niveles del Irft7 (que provoca exceso de inflamación) son también responsables del deterioro cognitivo inducido por la DM2.

Finalmente, el último objetivo de este proyecto será determinar cuáles de estos cambios transcriptómicos, causados por la DM2, se pueden detectar en el torrente sanguíneo  de los ratones afectados y establecerlos como biomarcadores del progreso de la enfermedad, mediante herramientas desarrolladas previamente en el grupo de IQS.
DiaAD es un Consorcio Estatal con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación – Agencia Estatal de Investigación (PID2022-138334OB-I0