“Lo que distingue al programa de ayudas de la ERC es que permite intentar hacer realidad un sueño científico que, por ambición y envergadura, no se podría financiar dentro de convocatorias ordinarias”
El Dr. Benjamí Oller Salvia, investigador al frente del Laboratorio de Bioterapias del Departamento de Bioingeniería de IQS y del grupo de investigadores ChemSynBio, lidera el proyecto OBGate (Creating an Orthogonal Gate to the Brain), que tiene como objetivo desarrollar un nuevo sistema para transportar fármacos al cerebro, con una selectividad y eficiencia sin precedentes, emulando los sistemas que permiten la entrada de nutrientes que necesita el cerebro.
El proyecto OBGate recibió la primera subvención del European Research Council (ERC) otorgada a IQS y a la Universidad Ramon Llull. En concreto, se trata de una ayuda tipo ERC Starting Grant, dotada con 1,5 millones de euros y con una duración de 5 años. Estas ayudas de la ERC, junto con las Consolidator y las Advanced Grants (según la etapa en la que se encuentra el investigador principal), son las más prestigiosas que otorga la Comisión Europea a un único grupo de investigación. Estas ayudas financian los proyectos más rompedores y con mayor potencial de impacto.
Hablamos con el Dr. Oller Salvia de su proyecto y del reto de atravesar la barrera hematoencefálica, así como de lo que supone haber conseguido esta ayuda del Consejo Europeo de Investigación – ERC.
Benjamí, ¿por qué es tan importante, y a la vez tan difícil, cruzar la barrera hematoencefálica?
Es importante porque una de cada cuatro personas se ve afectada por una enfermedad cerebral, desde migrañas hasta enfermedades neurodegenerativas o tumores cerebrales, y los fármacos que tenemos actualmente para su tratamiento son muy poco efectivos. Esta baja efectividad es debida mayoritariamente a la presencia de la barrera hematoencefálica (BHE), que es la barrera que protege el cerebro, pero también dificulta el acceso de los fármacos a sus dianas.
La BHE está constituida sobre todo por las células que forman las paredes de los capilares del cerebro, los cuales están muy cerca – a menos de 10 micras – de todas las células del cerebro. Por tanto, esta barrera es un gran obstáculo, pero a la vez una gran oportunidad, ya que es la entrada principal de todos los nutrientes que necesita el cerebro para funcionar normalmente. Y a pesar de décadas de investigación, ninguna estrategia segura y eficiente para superar esta barrera ha llegado a la aplicación clínica.
Cruzar la barrera hematoencefálica es un gran reto, pero a la vez una gran oportunidad
Y llevas mucho tiempo buscando esta ‘puerta de acceso’ al cerebro…
¡El tema viene de bastante lejos! Empezó hacia el 2009, cuando estaba acabando mis estudios de química en IQS. Fue entonces cuando oí al Dr. Salvador Borrós hablar de nanopartículas que un día podrían cruzar la BHE, mientras trabajaba en su laboratorio por las tardes con una beca de colaboración. Cuando completé los estudios, la Dra. Mercedes Balcells me ofreció la oportunidad de trabajar con ella unos meses en el MIT, donde precisamente estaba desarrollando modelos celulares para estudiar la BHE.
También en el último año de estudios, conocí al Dr. Ernest Giralt, quien me transmitió su entusiasmo por el mundo de las biomoléculas y me ofreció la oportunidad de realizar la tesis doctoral en su grupo en el IRB – Institut de Recerca Biomédica, combinando los dos temas que me habían cautivado: emplear péptidos para afrontar el reto de transportar fármacos a través de la BHE. Mi tesis se centró en buscar nuevos péptidos transportadores y tuvimos una fuente potencial que todavía no se había explotado para este propósito: los venenos. Muchos venenos afectan al cerebro y, aunque muchos de ellos destruyen la BHE, observamos que se habían descrito algunas neurotoxinas que la atravesaban sin afectarla. Nos centramos en la apamina, uno de los componentes principales del veneno de las abejas. Sintetizamos diversos análogos eliminando la parte de la molécula relacionada con la toxicidad, observando que muchos de ellos no eran tóxicos y que conservaban la capacidad de cruzar la BHE. Llegamos a demostrar con modelos in vitro e in vivo que estos péptidos podían transportar diversos fármacos. De aquí surgió la empresa Gate2Brain, que actualmente trabaja en llevar estas moléculas a fases clínicas para aplicación en cánceres pediátricos.
Cuando acabé la tesis doctoral, hice un pequeño cambio y fui como investigador postdoc al MRC – Laboratory of Molecular Biology de Cambridge, en el reino Unido. Allí, estuve trabajando en el desarrollo de metodologías de biología sintética e ingeniería de proteínas para terapias dirigidas, basadas sobre todo en anticuerpos.
Y finalmente aterrizaste de nuevo en IQS.
Sí, volví a IQS como profesor y, gracias a una beca Marie Sklodowska-Curie, pude enseguida empezar a desarrollar un programa de investigación combinando todo mi bagaje: empecé a trabajar en el desarrollo de herramientas combinando química y biología sintética para generar terapias dirigidas, especialmente para el tratamiento de tumores cerebrales. Con este programa de investigación, hemos tenido la suerte de conseguir diversas fuentes de financiación que nos han permitido avanzar y formar un grupo de investigadores en IQS.
En nuestro laboratorio, combinamos química y biología sintética para generar terapias dirigidas y estudiamos el transporte con nuevas lanzadoras peptídicas
Concretamente, hemos estado trabajando en el desarrollo de anticuerpos activables y en el diseño de nuevas lanzadoras peptídicas para cruzar la BHE. Sin embargo, las lanzadoras tradicionales tienen algunas limitaciones: están utilizando receptores naturales que no han evolucionado para transportar fármacos, menos selectivamente en el cerebro, de manera que gran parte del fármaco se “pierde” por todo el cuerpo. El gran reto que queremos afrontar en el de generar una “nueva puerta en el cerebro”, un sistema de transporte más eficiente y selectivo. ¿Cómo hacemos esto y de manera eficiente?
Con esta nueva puerta en el cerebro queremos cruzar la BHE de manera selectiva y eficiente
Y así nace tu proyecto OBGATE: Creating an ortogonal gate to brain.
¡Exacto! Nos surgió la idea de crear una nueva vía o puerta para poder cruzar el cerebro. Es una proyecto muy ambicioso e interdisciplinario, que combina ingeniería de proteínas y el diseño de nano vehículos para intentar ‘abrir’ esta nueva vía de acceso. OBGate tiene una parte básica – estudiar cómo funcionan estos sistemas de transporte – y una parte más aplicada – averiguar cómo los podemos mejorar y hacerlos más eficientes para transportar lo que queremos de forma selectiva –. Este proyecto nos permitirá, primero, entender el funcionamiento de los sistemas de transporte actuales a través de las células de los capilares cerebrales. Sabemos que el fármaco en la lanzadora interacciona con el receptor, se internaliza de ‘alguna manera’, ‘salen por el otro lado’ y se libera, pero desconocemos en gran parte qué ocurre dentro. Una vez entendamos mejor los sistemas de transporte naturales, podremos generar uno paralelo que nos permita transportar fármacos.
¿De aquí viene el nombre ‘ortogonal’?
Sí, ortogonal quiere decir que el sistema que queremos crear no tiene que interaccionar con ninguna molécula más del cuerpo y que solo transporte el fármaco que deseamos. Esta es la gran novedad del proyecto y que nos permitirá diseccionar el proyecto en dos: por un lado, aumentar la eficiencia y por otra mejorar la selectividad del transporte. Esto sería el núcleo del proyecto, un planteamiento muy nuevo, ¡que esperamos que funcione!
Con OBGate queremos, por un lado, aumentar la eficiencia del transporte de fármacos y, por otro, la selectividad
¿Es otro nivel de investigación?
Otro nivel no sé, pero ¡ambicioso, sí que es! Lo que distingue al programa de ayudas del Consejo Europeo de Investigación – ERC es que nos permite intentar hacer realidad un sueño científico que, por ambición y envergadura, no se podría financiar dentro de convocatorias ordinarias. Por eso, al escribir la solicitud del proyecto, me pregunté “¿Cuál es mi sueño científico?”. Y, evidentemente, hay que demostrar que el sueño no es solo una ilusión, y que se pueden conseguir objetivos concretos y contribuir al conocimiento científico con el conjunto del proyecto.
Es un proyecto muy ambicioso, de 5 años de duración, que necesita muy buena coordinación. Lo fundamental ahora es conseguir un buen equipo de investigadores, asegurar que tenemos los equipos necesarios a nuestro alcance y también los colaboradores adecuados. La ayuda de la ERC nos da autonomía para consolidar definitivamente un grupo en IQS – ChemSynBio (Chemistry & Synthetic Biology for Biotherapies) – que esperamos consolidar.
¿Llegaréis a hacer alguna prueba de concepto en estos cinco años?
¡Espero que sí! La idea es desarrollar este sistema a nivel celular primero y, después, empezar a estudiarlo en ratones. Lo estudiaremos en animales sanos y posteriormente en modelos de cáncer de mama, que son de los que provocan más metástasis en el cerebro.
No hace falta decir que estás muy contento y orgulloso de haber recibido esta ayuda.
¡Sí, al principio no me lo creía! Era la segunda vez que lo intentaba. La primera vez fue con un proyecto ‘más convencional’, pero cuando empecé a trabajar en esta idea del OBGate, tuve la sensación que era precisamente el tipo de proyecto que buscaba la ERC.
Además, esta ayuda demuestra una vez más que IQS, además de ser un centro de excelencia educativa, se está consolidando como un centro de investigación de referencia. Es la primera ayuda de la ERC que reciben IQS y la URL, ¡pero estoy convencido de que no será la última!
