Atravesando el “Valle de la Muerte” con dos inhibidores de proteína cinasas

En el desarrollo de fármacos, el denominado “Valle de la Muerte” es la brecha crítica que existe entre el descubrimiento de candidatos a fármacos prometedores en laboratorios de investigación, principalmente en universidades, durante la Fase de Descubrimiento, y el inicio de las Fases Clínicas, previas al posible registro y comercialización del candidato a fármaco. Entre estas dos fases, se encuentra una tercera – la Fase Preclínica – donde se deben realizar ensayos en animales, para obtener el candidato a fármaco de acuerdo con una serie de regulaciones encaminadas a garantizar la calidad, seguridad y consistencia lote a lote del producto farmacéutico. Esta es una fase en la cual los costes de desarrollo empiezan a escalarse de forma importante.

El Grupo de Química Farmacéutica – GQF de IQS trabaja desde hace tiempo en una línea de investigación orientada a encontrar nuevos candidatos inhibidores de proteínas cinasas, para nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Dos de los inhibidores desarrollados en el GQF han podido llegar a la Fase Preclínica con éxito: por un lado, EB1, un inhibidor de las cinasas MNKs en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo. Por otro lado, el IQS080, un inhibidor de serina/treonina cinasas para el tratamiento del cáncer de páncreas.

En este contexto, la Dra. Ana Arias Donaire llevó a cabo su tesis doctoral Trying to cross the «Valley of Death» with Two Protein Kinase Inhibitors, dirigida por el Dr. Jose I. Borrell, catedrático emérito de IQS School of Engineering, y el Dr. Roger Estrada Tejedor, coordinador del grupo GQF. El objetivo de su investigación fue contribuir al progreso de los dos inhibidores de proteína cinasas desarrollados en el GQF – EB1 y IQS080 – a través del “Valle de la Muerte” y facilitar que puedan llegar a fases clínicas.

En el caso de EB1, la Dra. Arias ensayó nuevas aproximaciones sintéticas para esta estructura química, consiguiendo una síntesis global en tres pasos, con posibilidad de ser escalada industrialmente. Además, estudió el metabolismo de EB1, determinando inequívocamente la estructura del metabolito principal y uno de sus isómeros, que resultaron ser más activos que EB1. También se determinaron algunos de los parámetros fisicoquímicos más importantes de EB1, así como su farmacocinética oral e intraperitoneal.

En el caso de IQS080, se ensayaron diferentes rutas sintéticas que pudieran mejorar la ruta de síntesis original, que era muy larga y con algunas desventajas para su escalado industrial. En la investigación de la Dra. Arias, se ha podido desarrollar un protocolo industrial para la síntesis de IQS080, consistente en siete pasos que permiten la síntesis del producto deseado con un buen rendimiento global. El paso clave de este proceso es una etapa de deshidrogenación, de la cual se estudió su mecanismo de reacción, atendiendo especialmente al efecto que tienen tanto la presencia de oxígeno como la luz en este paso, proponiendo finalmente dos mecanismos distintos para esta reacción.

Finalmente, se determinaron los parámetros fisicoquímicos de IQS080, como son su solubilidad en medios fisiológicos, su logP y su farmacocinética oral e intravenosa. Los resultados obtenidos indican que IQS080 es un buen candidato para administración oral e intravenosa.

En definitiva, la tesis de la Dra. Arias corona de manera satisfactoria muchos años de investigación del grupo GQF en las estructuras de inhibidores de proteína cinasas, habiendo conseguido el desarrollo de métodos para el escalado industrial de dos de ellas y la determinación de sus parámetros físico-cinéticos más importantes.

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Ana Arias-Donaire et al, Synthesis of Chacones: An Improved High-yield and Substituent-Independent Protocol for an Old Structure, Molecules, 2023, 28(22), 7576 

Ana Arias-Donaire et al, 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridines: Synthesis and Biomedical Applications, Molecules, 2022, 27(7):2237

Esta tesis se ha llevado a cabo en el marco de los proyectos PANCTKI (Nuevos inhibidores multidiana en terapia de cáncer de páncreas – RTI 2018 096455-B-100) y PreClinIQS080 (Estudio preclínico inicial de IQS080, un candidato a fármaco contra el càncre de páncreas – Pruebas de concepto 2022-2024 PDC2022-133188-I00), financiados por el Ministerio de Innovación – Agencia Estatal de Investigación.